In meinem Hauptforschungsgebiet – Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen – lautet eine häufige Antwort auf Studien, die die Wirksamkeit dieser Medikamente in Frage stellen, dass sie eindeutig auf sinnvolle und konsistente Weise wirken, da sie sonst von den Arzneimittelbehörden gar nicht zugelassen worden wären.
Tatsächlich genehmigen Arzneimittelbehörden häufig Medikamente trotz widersprüchlicher Ergebnisse klinischer Studien und lassen Medikamente auf den Markt, die für die meisten Patient:innen keinen nachweisbaren klinischen Nutzen haben.
1. Zulassung trotz widersprüchlicher Studienergebnisse
Neue Psychopharmaka werden von Arzneimittelbehörden häufig auf der Grundlage von zwei (gelegentlich sogar nur einer) positiven randomisierten kontrollierten Studien zugelassen. Positiv bedeutet in der Regel, dass ein Prüfpräparat wirksamer war als ein Placebo (d. h. ein Scheinmedikament ohne Wirkung).
Die Arzneimittelbehörden verlangen jedoch nicht, dass ein Medikament in der Mehrheit der Studien wirksam war. Tatsächlich kann ein Medikament in den meisten Studien versagen, aber wenn es in mindestens zwei (gelegentlich sogar in einer) Studien besser als Placebo war, wird eine Zulassung erteilt.
Dies ist ein umstrittener Ansatz, den verschiedene Expert:innen als unzureichend und zu lax betrachten. Unter der Annahme, dass alle Studien gut durchgeführt und ausreichend aussagekräftig waren, liefert die Erfolgsquote der Studien wichtige Informationen über die Zuverlässigkeit der Wirksamkeitsschätzungen.
Wenn die Wirksamkeit eines Medikaments in den meisten oder allen Studien nachgewiesen wurde, können wir viel sicherer sein, dass die Wirkung der Behandlung robust, verallgemeinerbar und bei allen Patient:innengruppen konsistent ist, als wenn die Wirksamkeit nur in einer Minderheit der Studien nachgewiesen wurde.
Leider konnten viele Antidepressiva keine Wirksamkeit in der Mehrheit der Studien nachweisen, die der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zur Zulassung vorgelegt wurden.
Dies gilt unter anderem für Citalopram (nur 2 von 5 Studien positiv), Sertralin (1 von 5 Studien positiv) und Vilazodon (2 von 7 Studien positiv).
Wenn Sie dies nicht für problematisch halten, stellen Sie sich folgendes Szenario vor: Ein Fußballtrainer wählt zwei Spielerinnen als Elfmeterschützinnen aus, weil sie in mindestens zwei verschiedenen Spielen einen Elfmeter verwandelt haben. Spielerin eins hat jedoch insgesamt nur zwei von sieben Elfmetern verwandelt, Spielerin zwei war hingegen bei sechs von sechs Versuchen erfolgreich. Es ist wahrscheinlich nicht notwendig zu fragen, welche Spielerin die zuverlässigere Elfmeterschützin ist – um dies zu bestimmen, müssen wir jedoch die Gesamterfolgsquote jeder Spielerin kennen.
2. Zulassung von Arzneimitteln ohne klinischen Nutzen
Eine positive Studie bedeutet, dass der Unterschied zwischen dem Prüfpräparat und dem Placebo statistisch signifikant war, was jedoch nicht unbedingt bedeutet, dass dieser Unterschied auch klinisch signifikant (praktisch relevant) ist.
Die Direktor:innen der FDA haben klargestellt, dass sie ihre Entscheidungen über die Zulassung von Arzneimitteln auf der statistischen Signifikanz eines Ergebnisses und nicht auf die Größe (oder praktischen Relevanz) einer Behandlungswirkung stützen.
Ein Behandlungseffekt kann jedoch statistisch signifikant, aber so gering sein, dass er keinerlei erkennbare Auswirkungen auf die Gesundheit der Patient:innen hat.
Wie uns erfahrene Statistiker:innen immer wieder erinnern, „misst ein p-Wert oder eine statistische Signifikanz nicht die Größe eines Effekts oder die Bedeutung eines Ergebnisses”.
Wenn Sie Schwierigkeiten haben, den Unterschied zwischen statistischer und klinischer Signifikanz zu verstehen, stellen Sie sich folgendes Szenario vor: In einer klinischen Studie führte eine neue Diätpille zu einer statistisch signifikanten Gewichtsreduktion im Vergleich zu einer Placebo-Pille. Die neuen Pillen halfen den Patient:innen jedoch nur, 100 Gramm Gewicht zu verlieren. Obwohl dieser Effekt statistisch signifikant sein mag, hat er keine praktische Relevanz für die Patient:innen.
In Bezug auf Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen wurde durchweg festgestellt, dass die durchschnittliche Behandlungswirkung (d. h. der Unterschied zwischen Medikament und Placebo in verschiedenen Studien) gering ist und auf den beiden am häufigsten verwendeten Skalen zur Bewertung von Depressionen, der Hamilton-Depressionsskala (Bereich: 0 bis 52 Punkte) und der Montgomery-Asberg-Depressionsskala (Bereich: 0 bis 60 Punkte), nur etwa 2 bzw. 3 Punkte beträgt.
Der klinische Nutzen ist daher fraglich und könnte für die meisten Patient:innen mit Depressionen unterhalb der minimalen klinisch relevanten Wirkung liegen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kombination aus der Zulassung von Medikamenten auf der Grundlage einer Minderheit erfolgreicher Studien und der Tatsache, dass Behandlungen nicht zusätzlich zu einem statistisch signifikanten Ergebnis mindestens eine minimal klinisch relevante Wirkung nachweisen müssen, dazu führt, dass Arzneimittelbehörden häufig Medikamente mit ungewissem klinischen Nutzen zulassen, die für die meisten Patient:innen möglicherweise keinen zusätzlichen Nutzen haben.
