Am 7. Mai 2025 veröffentlichte JAMA Psychiatry eine Übersicht über die Wirksamkeit von Antipsychotika (Neuroleptika) bei kurzfristiger Anwendung. Bei genauerer Betrachtung des Artikels zeigen die Ergebnisse, dass es keine guten Belege dafür gibt, dass Antipsychotika im Vergleich zu Placebos kurzfristig einen klinisch bedeutsamen Nutzen haben. Dies mag für die Öffentlichkeit und für verschreibende Ärzte überraschend sein, da Antipsychotika allgemein als wirksames Mittel zur Eindämmung akuter psychotischer Episoden gelten. Tatsächlich lässt sich dieses Ergebnis jedoch leicht erklären und steht im Einklang mit einer umfassenden Meta-Analyse von Studien zu Antipsychotika aus dem Jahr 2017.

Die Autor:innen des Artikels in JAMA Psychiatry kommen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse zeigen, dass Antipsychotika kurzfristig wirksam sind, was auch die Autor:innen der Metaanalyse aus dem Jahr 2017 festgestellt haben. Sie kommen zu diesem Schluss, weil beide Analysen einen „statistisch signifikanten” Unterschied zwischen Medikament und Placebo bei der Verringerung der Symptome auf der “Positive and Negative Syndrome Scale” (PANSS) feststellen. Was die Forscher:innen in beiden Studien jedoch nicht erwähnen, ist, dass der Unterschied zwischen Medikament und Placebo recht gering ist (weniger als 10 Punkte auf einer 210-Punkte-Skala) und nicht das Niveau einer „minimal klinisch relevanten Differenz” erreicht. Tatsächlich ist ein Unterschied von 9 Punkten zwischen Medikament und Placebo auf der PANSS-Skala so gering, dass er höchstwahrscheinlich weder von den Patient:innen noch von den Behandler:innen klinisch wahrnehmbar wäre.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die über einen Zeitraum von 70 Jahren gesammelten Erkenntnisse für den kurzfristigen Einsatz von Antipsychotika zur Behandlung akuter psychotischer Episoden wie folgt aussehen:

• Es wurden noch keine qualitativ hochwertigen Studien mit medikamenten-naiven psychotischen Patient:innen durchgeführt. Daher gibt es keine Belege dafür, dass sie bei Patient:innen mit einer ersten psychotischen Episode wirksam sind.
• Es gibt keine hochwertigen Studien an Patient:innen mit einer „frühen Episode” von Schizophrenie, die Belege dafür liefern, dass Antipsychotika kurzfristig wirksam sind.
• Zwar gibt es Hunderte von RCTs an chronisch psychotischen Patient:innen, die einen statistisch signifikanten Vorteil von Antipsychotika gegenüber Placebo hinsichtlich der Symptomreduktion festgestellt haben, doch erreicht der Unterschied zwischen Medikament und Placebo in diesen Studien nicht das Niveau einer „minimalen klinisch relevanten Differenz”.

Aus den beiden Metaanalysen von RCTs zu Antipsychotika ergibt sich daher eine überraschende Schlussfolgerung: Obwohl Antipsychotika seit 70 Jahren zur Eindämmung akuter Psychosen verschrieben werden, gibt es keine Belege dafür, dass sie für irgendeine Gruppe von psychotischen Patient:innen einen bedeutenden Nutzen haben.

Keine Studien an medikamenten-naiven Patient:innen

Als 1954 das erste Antipsychotikum, Chlorpromazin, in die Anstaltsmedizin eingeführt wurde, gab es keine FDA-Vorgabe, dass der Hersteller eines Medikaments randomisierte klinische Studien durchführen musste, um dessen Wirksamkeit nachzuweisen. Damals musste ein Arzneimittelhersteller lediglich eine kleine Studie zur Bewertung der Sicherheit durchführen, um die FDA-Zulassung zu erhalten. Die Einführung von Antipsychotika in den 1950er Jahren wurde durch Aussagen von Psychiater:innen vorangetrieben, die Chlorpromazin als Wundermittel priesen, das psychotische Symptome zuverlässig unterdrücken könne.

1962 begann die FDA, von Arzneimittelherstellern die Durchführung von RCTs zur Bewertung der Wirksamkeit neuer Medikamente zu verlangen, und seitdem wurden Hunderte von RCTs mit Antipsychotika durchgeführt. Forscher, die diese 60-jährige Datenbank mit RCTs ausgewertet haben, fanden jedoch keine einzige Studie, in der die Wirksamkeit eines Antipsychotikums bei medikamenten-naiven Patient:innen mit einer ersten Episode untersucht wurde. Hier sind zwei Beispiele für solche Eingeständnisse:

• In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2017 kamen Donald Ross und Kolleg:innen zu dem Schluss, dass „keine placebokontrollierten Studien bei Patient:innen mit einer ersten Episode berichtet wurden”.
• Im selben Jahr schrieben Stefan Leucht und Kolleg:innen in ihrer Übersicht „Sixty Years of Placebo-Controlled Trials in Acute Schizophrenia“ (Sechzig Jahre placebokontrollierte Studien zur akuten Schizophrenie), dass „es keine Studien gab, die ausschließlich Patient:innen mit einer ersten Episode untersuchten“.

Es gibt jedoch einen Hinweis in der Forschungsliteratur, der Anzeichen auf die Wirksamkeit von Antipsychotika bei Patient:innen mit einer ersten Episode liefert. In einer Studie mit 1.413 männlichen Schizophreniepatient:innen, die 1956 und 1957 erstmals in kalifornische Krankenhäuser eingeliefert wurden, stellte das kalifornische Ministerium für psychische Gesundheit fest, dass „medikamentös behandelte Patient:innen tendenziell längere Krankenhausaufenthalte haben … Darüber hinaus weisen Krankenhäuser, in denen ein höherer Prozentsatz der erstmals aufgenommenen Schizophreniepatient:innen mit diesen Medikamenten behandelt wird, tendenziell höhere Verbleibquoten für die Gruppe insgesamt auf.“

Diese Studie ist zwar keine RCT, zeigt jedoch, dass Chlorpromazin die Genesung von Patient:innen mit einer ersten Episode möglicherweise verlangsamt hat, anstatt psychotischen Patient:innen zu einer schnelleren Genesung zu verhelfen.

Keine hochwertigen Studien bei Schizophreniepatient:innen in der „frühen Phase”

Obwohl Forscher heute keine einzige RCT-Studie zu Antipsychotika bei medikamenten-naiven Patient:innen finden können, gab es in den 1970er Jahren eine Handvoll National Institute of Mental Health (NIMH)-Studien, die die Vorteile von Antipsychotika bei Schizophreniepatient:innen in der „frühen Phase” untersuchen wollten.

In einer Cochrane-Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2011 durchforsteten John Bola und Kolleg:innen die Forschungsliteratur nach Studien zu Antipsychotika bei Patient:innen mit einer ersten oder zweiten Psychose, konnten jedoch nur fünf Studien finden, in denen die Behandlung mit Antipsychotika mit Placebo, psychosozialer Betreuung oder Milieutherapie verglichen wurde.

Die Daten aus diesen Studien seien „sehr schlecht“ gewesen, schrieben sie. Die einzige Erkenntnis, die sie aus den fünf Studien gewinnen konnten, war, dass die Patient:innen in der Placebo-Gruppe eher vorzeitig aus der Studie ausschieden, während die mit Antipsychotika behandelten Patient:innen ein erhöhtes Risiko hatten, unter den Nebenwirkungen der Behandlung zu leiden. „Die Daten sind zu begrenzt, um die Wirkung einer initialen medikamentösen Behandlung mit Antipsychotika auf die Ergebnisse bei Personen mit einer frühen Schizophrenie zu beurteilen“, schlussfolgerten sie.

Es gibt also keine hochwertigen RCT-Belege dafür, dass Antipsychotika bei der kurzfristigen Behandlung einer „frühen Episode” der Schizophrenie wirksam sind.

Kurzfristige Ergebnisse bei chronisch kranken Patient:innen

In ihrer 2017 veröffentlichten Übersicht über Studien zu Antipsychotika identifizierten Leucht und Kolleg:innen 167 RCTs, die zwischen 1955 und 2016 veröffentlicht wurden und ihre Einschlusskriterien für die Übersicht erfüllten. An den Kurzzeitstudien, die in der Regel sechs Wochen dauerten, nahmen 28.102 Patient:innen teil, deren Durchschnittsalter bei 38,7 Jahren lag und deren durchschnittliche Krankheitsdauer 13,4 Jahre betrug.

Da Leucht und Kolleg:innen keine qualitativ hochwertigen Studien zu Erst- oder Frühphasen der Schizophrenie finden konnten, stellten sie fest, dass die Ergebnisse „nur für chronisch kranke, oft bereits zuvor behandelte Patient:innen repräsentativ sind“.

Sie fanden eine „Effektstärke” für die Verringerung der Symptome von 0,47, was ihrer Aussage nach einem Unterschied zwischen Medikament und Placebo von 9,6 Punkten auf der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) entspricht. Wie unten zu sehen ist, liegt dieser Unterschied zwischen Medikament und Placebo unterhalb einer „minimalen klinisch relevanten Differenz”.

Selbst ohne diesen Referenzwert für die minimal klinisch relevante Differenz lässt die Effektstärke von 0,47 nicht auf eine Behandlung schließen, die für die Mehrheit der Patient:innen einen Nutzen bringt. Die folgende Grafik zeigt die Überschneidung der Symptome zwischen zwei Gruppen mit einer Effektstärke von 0,47:

Die Symptomreduktion überschneidet sich zu 81 % mit einer Effektstärke von 0,47. Wie Leucht feststellte, ergibt sich daraus eine „Number Needed to Treat“ (NNT) von sechs, was bedeutet, dass sechs Patient:innen behandelt werden müssen, um einen Patient:innen zu erhalten, der von der Behandlung profitiert. Die anderen fünf sind den Nebenwirkungen von Antipsychotika ausgesetzt, ohne dass sie über den Placebo-Effekt hinaus einen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf die Symptomreduktion haben, und könnten daher als durch die Behandlung geschädigt angesehen werden.

Für die Zwecke dieses Berichts ist jedoch die wichtigste Statistik die Differenz zwischen Medikament und Placebo von 9,6 Punkten auf der PANSS, um zu beurteilen, ob die klinischen Studien mit Antipsychotika einen klinisch bedeutsamen Nutzen belegen. Dieser Unterschied mag zwar statistisch signifikant sein, erreicht jedoch nicht das Niveau einer minimalen klinisch relevanten Differenz.

Keine „minimale klinisch relevante Differenz”

Wie in einem Artikel aus dem Jahr 2012 in The Journal of Clinical Psychiatry erläutert wurde, entstand das „Konzept der minimalen klinisch relevanten Differenz” als Methode zur Bewertung der klinischen Relevanz von „standardisierten Instrumentenbewertungen”, die in RCTs verwendet werden. Der minimal klinisch relevante Unterschied ist definiert als „der kleinste Unterschied in einer Bewertung im relevanten Bereich, den Patient:innen [oder Anbieter:innen] als vorteilhaft empfinden und der bei Fehlen von störenden Nebenwirkungen und übermäßigen Kosten eine sinnvolle Änderung der Behandlung des Patient:innen erforderlich machen würde”.

Die Bedeutung der minimal klinisch relevanten Differenz liege darin, zu bestimmen, „ob kleine statistisch signifikante Unterschiede in den Messwerten in Studien mit großen Stichproben groß genug sind, um als klinisch bedeutsam angesehen zu werden”.

Dieser Artikel aus dem Jahr 2012 wurde von Forschern der Yale University und der Columbia University verfasst, darunter Robert Rosenheck, der für seine Forschungen zur Schizophrenie bekannt ist. Die PANSS bewertet den Schweregrad von 30 Symptomen auf einer Skala von 1 bis 7, sodass die mögliche Punktzahl zwischen 30 und 210 liegt. Rosenheck und seine Kolleg:innen stellten fest, dass der Unterschied zwischen Medikament und Placebo auf der PANSS mindestens 15 Punkte betragen muss, um klinisch bedeutsam zu sein.

Wie zu sehen ist, lag der Unterschied zwischen Medikament und Placebo in Leuchts Metaanalyse von 60 Jahren Antipsychotika-Studien mit 9,6 Punkten auf der PANSS unter dem klinisch relevanten Mindestunterschied. Darüber hinaus handelte es sich hierbei um Studien, in denen die Placebo-Gruppe überwiegend aus chronischen Patient:innen bestand, denen ihre Medikamente abgesetzt worden waren, wobei bekannt ist, dass ein solcher Entzug bei psychotischen Patient:innen das Risiko eines Rückfalls in den folgenden Monaten erhöht.

JAMA Psychiatry-Studie von 2025

Die in der Mai-Ausgabe von JAMA Psychiatry veröffentlichte Studie liefert weitere Details zum Unterschied zwischen Medikament und Placebo auf der PANSS in Kurzzeitstudien mit Antipsychotika. Die Ergebnisse lassen sich grafisch darstellen und verdeutlichen, warum ein Unterschied von 8 oder 9 Punkten zwischen Medikament und Placebo klinisch nicht relevant ist. (Leucht war ebenfalls einer der Autoren dieser Metaanalyse.)

Die Studie sollte untersuchen, ob sich die kurzfristigen Ergebnisse danach unterschieden, ob die Patient:innen im Vormonat kein Antipsychotikum eingenommen hatten oder „kürzlich mit einem Antipsychotikum behandelt worden waren”. Die Forscher fanden 12 Studien, die diesen Vergleich ermöglichten, mit 692 Patient:innen in der Gruppe „nicht kürzlich behandelt” und 2.089 in der Gruppe „kürzlich behandelt”.

Hier sind die PANSS-Werte für die nicht kürzlich behandelte Gruppe:

Wie zu sehen ist, betrug der Unterschied zwischen Medikament und Placebo hinsichtlich der Symptomreduktion auf der PANSS-Skala in der Gruppe „nicht kürzlich behandelt“ 8,3 Punkte (27,3 – 19,0).

Hier sind die PANSS-Werte für die kürzlich behandelte Gruppe:

Der Unterschied zwischen Medikament und Placebo betrug in dieser Gruppe 9,6 Punkte (19 – 9,4). Somit lag der Unterschied zwischen Medikament und Placebo in keiner der beiden Patient:innengruppen in der Nähe der für eine klinisch relevante Mindestdifferenz erforderlichen 15 Punkte.

Die folgenden Grafiken veranschaulichen diese Unterschiede zwischen Medikament und Placebo und vermitteln einen visuellen Eindruck davon, wie sich die Ergebnisse der mit Antipsychotika behandelten Patient:innen nicht von den Ergebnissen der Placebo-Gruppen unterscheiden konnten. Wenn eine Behandlung klinisch sinnvoll ist, sollte eine klare Trennung von den Ergebnissen der Placebo-Kohorte erkennbar sein.

Somit zeigen die Daten dieser Metaanalyse aus dem Jahr 2025, dass die Behandlung keinen minimal klinisch relevanten Unterschied erzielte, und die grafische Darstellung der Ergebnisse auf einer 210-Punkte-Skala verdeutlicht, dass sich die medikamentöse Behandlung nicht signifikant von Placebo unterschied. In beiden Fällen waren die Unterschiede zwischen den Medikamenten und dem Placebo jedoch „statistisch signifikant“, was Leucht und seine Kolleg:innen zu dem Schluss führte, dass Antipsychotika in beiden Patient:innengruppen wirksam waren.

„Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen Antipsychotika als Behandlungsoption sowohl für ‚nicht kürzlich behandelte‘ als auch für ‚kürzlich behandelte‘ Personen“, schrieben sie. „Dies unterstützt die aktuellen Behandlungsrichtlinien für Schizophrenie, die Antipsychotika als pharmakologische Erstbehandlung empfehlen.“

Zusammenfassung der Evidenz für den kurzfristigen Einsatz von Antipsychotika

Mit dieser kurzen Übersicht lässt sich die Evidenzbasis für den Einsatz von Antipsychotika zur Eindämmung akuter Psychosen nun leicht zusammenfassen:

• Es gibt keine Belege für deren Einsatz bei medikamenten-naiven Patient:innen.
• Es gibt keine Belege für ihre Anwendung bei Schizophrenie im Frühstadium.
• Sechzig Jahre klinischer Studien zeigen, dass Antipsychotika bei chronischen Patient:innen keinen „klinisch relevanten Mindestunterschied“ bewirken.

Wirksamkeit von seit 2010 zugelassenen Medikamenten gegen Schizophrenie

Wenn neue Antipsychotika auf den Markt kommen, werden sie oft als zusätzliche Verbesserung gegenüber bereits erhältlichen Antipsychotika angepriesen. Die Metaanalyse von Leucht aus dem Jahr 2017 umfasste jedoch Studien zu den atypischen Antipsychotika, die von Anfang der 1990er Jahre bis 2010 auf den Markt kamen, und diese zeigten nicht, dass diese Antipsychotika der „zweiten Generation” einen „minimal klinisch relevanten Unterschied” bewirkten. Eine Überprüfung der seit 2010 zugelassenen Medikamente gegen Schizophrenie zeigt, dass dies auch für die neueren Medikamente gilt.

In der folgenden Tabelle ist der Unterschied zwischen dem PANSS-Score des Medikaments und dem Placebo für jedes Medikament entweder aus einer gepoolten Analyse von zulassungsrelevanten Studien oder aus einer einzelnen Studie mit der wirksamsten Dosis abgeleitet.

Die Pharmaunternehmen, die diese sechs neuen Medikamente gegen Schizophrenie auf den Markt gebracht haben, führten mehrere Phase-II- und Phase-III-Studien durch und testeten regelmäßig verschiedene Dosierungen, um eine „optimale Dosis” zu finden, die im Vergleich zu Placebo die größte Wirksamkeit zeigte. Dennoch gab es für keines dieser Medikamente eine einzige Studie, die einen klinisch bedeutsamen Nutzen der Antipsychotika nachweisen konnte.

RCTs als Quelle klinischer Illusionen

Randomisierte doppelblinde klinische Studien gelten als Goldstandard für die Bewertung der kurzfristigen Wirksamkeit einer medizinischen Intervention. Im Fall von Antipsychotika werden die RCTs der Öffentlichkeit und den verschreibenden Ärzt:innen als Beweis für die Wirksamkeit von Antipsychotika bei der Behandlung akuter psychotischer Episoden und als Therapie für Schizophrenie präsentiert. Diese Schlussfolgerung führt zu einer einheitlichen klinischen Praxis, bei der allen Patient:innen mit „psychotischen” Symptomen routinemäßig Antipsychotika verschrieben werden.

Im Wesentlichen haben die RCTs eine Illusion der Wirksamkeit geschaffen. Bei einer sorgfältigen Analyse der RCT-Daten ist auch leicht zu erkennen, warum Kliniker Antipsychotika als hilfreich empfinden, was wiederum die Überzeugung bestätigt, dass ihre kurzfristige Anwendung evidenzbasiert ist.

Betrachtet man die Veränderung der PANSS-Werte bei den mit Antipsychotika behandelten Patient:innen, so erreicht die Abnahme der Symptome über einen Zeitraum von sechs Wochen ohne Placebo-Vergleich tatsächlich ein klinisch relevantes Niveau. In der 2025 in JAMA Psychiatry veröffentlichten Metaanalyse beispielsweise sanken die PANSS-Werte der medikamentös behandelten Patient:innen um mehr als den „klinisch relevanten Mindestwert” von 16 Punkten, was einen klinisch feststellbaren Unterschied darstellt. Die verschreibenden Ärzte sehen jedoch keinen Unterschied zwischen Medikament und Placebo, da sie in der Regel alle Patient:innen mit Antipsychotika behandeln und daher die Verbesserung bei nicht medikamentös behandelten Patient:innen nicht wahrnehmen.

Wenn man diese klinische Erfahrung versteht, ist es leicht nachvollziehbar, wie RCTs schädliche klinische Praktiken fördern können. Die RCTs zu Antipsychotika wurden an einer Untergruppe von Patient:innen (chronischen Patient:innen) durchgeführt und dennoch als auf alle psychotischen Patient:innen anwendbar dargestellt. Und während RCTs zu Antipsychotika zwar eine statistisch signifikante Verringerung der Symptome belegen, was als Beweis für ihren Nutzen angeführt wird, wird die Tatsache, dass der Unterschied zwischen Medikament und Placebo keinen klinisch bedeutsamen Nutzen bringt, weder in öffentlichen Verlautbarungen noch in der medizinischen Fachliteratur erwähnt. Infolgedessen dienen RCTs in diesem Fall nicht als Quelle der Aufklärung, sondern als Quelle der Verwirrung, die von der Psychiatrie genutzt wird, um der Öffentlichkeit und den verschreibenden Ärzt:innen eine unbegründete Wirksamkeitsgeschichte zu präsentieren.

Das Versagen der bestehenden Forschung, Anhaltspunkte für den Einsatz der Medikamente zu liefern, ist so umfassend, dass die Psychiatrie, um behaupten zu können, dass der kurzfristige Einsatz von Antipsychotika „evidenzbasiert” sei, ihre Tests dieser Medikamentenklasse von Grund auf neu beginnen muss. Sie muss RCTs an medikamenten-naiven Patient:innen und Patient:innen in der Frühphase sowie an chronischen Patient:innen durchführen und sich statt auf „statistische Signifikanz” als Indikator für die Wirksamkeit auf den „minimalen klinisch relevanten Unterschied” als Standard stützen.

Welcher Nutzen von Antipsychotika zur Eindämmung akuter Psychosen würde sich aus solch robusten RCTs ergeben?

Eine wahrscheinliche Antwort ist, dass insbesondere bei Erstpsychosen oder früh auftretenden Schizophrenie-Spektrum-Störungen der erste Einsatz von Antipsychotika verzögert würde, eine Praxis, die in Nordfinnland Anfang der 1990er Jahre im Rahmen der Open-Dialogue-Therapie entwickelt wurde. Durch diese Verzögerung der Einleitung einer antipsychotischen Medikation konnten zwei Drittel der Patient:innen ohne Medikamente genesen, und die Fünfjahresergebnisse der Open-Dialogue-Patient:innen waren weitaus besser als die Ergebnisse in den USA und dem Rest der „entwickelten” Welt. Was den Einsatz bei chronischen Patient:innen angeht, so legen die vorliegenden Erkenntnisse nahe, dass sie nicht als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollten, sondern eher Patient:innen vorbehalten bleiben sollten, bei denen nicht-medikamentöse Therapien nicht anschlagen.

Da jedoch keine RCTs vorliegen, die diese Fragen beantworten können, müssen sich die Öffentlichkeit und die verschreibenden Ärzte der erschreckenden Schlussfolgerung bewusst werden, die sich aus den Metaanalysen kurzfristiger RCTs zu Antipsychotika ergibt, nämlich dass 70 Jahre RCTs keinen Nachweis dafür erbracht haben, dass sie einen klinisch bedeutsamen Nutzen für Erstpatient:innen, Patient:innen in einem frühen Stadium und chronische Patient:innen haben. Sobald sich der Schock über diese Schlussfolgerung gelegt hat, könnte sich die Tür zu einem Modell für den bestmöglichen Einsatz öffnen.