Behandlungsrichtlinien unterstützen im Allgemeinen den Versuch, Neuroleptika (Antipsychotika) bei Patient:innen, bei denen eine „Erstpsychose” diagnostiziert wurde, nach ein oder zwei Jahren der ersten Einnahme abzusetzen, aber diese Richtlinien befürworten auch die Vorbeugung von Rückfällen. Folglich führen die Richtlinien oft dazu, dass Patient:innen mit einer Erstpsychose auf unbestimmte Zeit mit Neuroleptika behandelt werden, da ein Absetzen mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden ist. Eine Reihe von Langzeitstudien hat jedoch höhere Genesungsraten bei Patient:innen mit Erstpsychose (FEP) berichtet, die keine Neuroleptika einnehmen, was zumindest einige Versuche angeregt hat, die Risiken und Vorteile eines unterstützten Ausschleichens zu bewerten, insbesondere bei Populationen von Patient:innen mit Erstpsychose.
Eine kürzlich in JAMA Psychiatry veröffentlichte Studie über eine randomisierte klinische Studie mit 347 Erstpatient:innen in den Niederlanden liefert weitere Belege für die Bereitstellung einer solchen Unterstützung bei der Reduzierung der Medikamentendosis. Diejenigen in der Gruppe „Medikamentenreduktion oder -absetzen” (DRD) hatten im Vergleich zur Gruppe mit der üblichen Behandlung nach vier Jahren Nachbeobachtungszeit eine verbesserte Funktionsfähigkeit und weniger intensive psychotische Symptome.
„Kurzfristig hatten die Patient:innen [in der DRD-Gruppe] ein höheres Rückfallrisiko und eine geringere Lebensqualität”, schrieben die Forscher:innen. „Ab dem dritten Jahr zeigte die DRD-Gruppe eine bessere, von den Forscher:innenn bewertete Funktionsfähigkeit, mit einem ähnlichen Trend bei der Schwere der Symptome.”
Dies geschah jedoch, obwohl die „durchschnittliche Tagesdosis“ der Neuroleptika in beiden Gruppen vom ersten bis zum vierten Jahr gleich war und 4 mg Olanzapin entsprach. Dies führte die Forscher:innen zu der Schlussfolgerung, dass die „bessere langfristige Funktionsfähigkeit“ der Gruppe mit schrittweiser Reduzierung „eher die Lernerfahrung eines angeleiteten Versuchs der schrittweisen Reduzierung als direkte Medikamenteneffekte widerspiegeln könnte“.
Die Forscher:innen stellten fest, dass ihre Ergebnisse denen einer früheren RCT (randomized conrtrolled trial = randomisierte kontrollierte Studie) zur Medikamentenentwöhnung ähneln, die von Lex Wunderink in den Niederlanden durchgeführt wurde. Er randomisierte 128 Patient:innen, die sich von einer ersten Psychose erholt hatten, entweder zur üblichen Behandlung mit Neuroleptika oder zu einem Programm, in dem die Medikamente ausgeschlichen werden. Während die Rückfallquote in der Ausschleichgruppe im ersten Jahr höher war, war die Genesungsrate nach sieben Jahren bei den Patient:innen, die die Medikamente ausgeschlichen hatten, mehr als doppelt so hoch (40 % gegenüber 18 %), und die kumulativen Rückfallraten waren in der Gruppe mit fortgesetzter Medikamenteneinnahme etwas höher.
In dieser neuesten niederländischen Studie stellten die Forscher:innen fest, dass es wichtig ist, die Bemühungen um ein Absetzen der Medikamente bei Patient:innen mit einer ersten Episode zu untersuchen, da die große Mehrheit der Menschen die Nebenwirkungen von Neuroleptika so sehr ablehnt, dass 70 % innerhalb des ersten Jahres die Einnahme von Neuroleptika einstellen, oft ohne Unterstützung durch ihren Psychiater. In einer Studie zu den Nebenwirkungen der Medikamente berichteten die Anwender:innen beispielsweise, dass sie „aufgrund der Nebenwirkungen Schwierigkeiten hatten, ihren Alltag zu bewältigen … Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, chronischer Durchfall, Verwirrtheit, Schwindel, Gefühlsverlust, Verlust der Willenskraft“ und so weiter.
Ähnlich wie in der Wunderink-Studie waren die 347 Patient:innen mit einer ersten Episode, die an dieser Studie teilnahmen, drei bis sechs Monate lang mit einem Neuroleptikum stabilisiert worden, sodass es sich um eine Studie mit freiwilligen Teilnehmer:innen handelte, die zunächst gut auf ein Neuroleptikum angesprochen hatten. Die 168 Personen, die der DRD-Gruppe zugewiesen wurden, erhielten eine Anleitung für einen sechsmonatigen hyperbolischen Ausschleichkurs und wurden ermutigt, sich an einem gemeinsamen Ausschleichprozess zu beteiligen, der zu einer Dosisreduktion von mindestens 25 % führen sollte, wobei die Entwöhnung entweder bis zur Null-Dosis oder bis zum Wiederauftreten der Symptome fortgesetzt wurde. Die 179 Personen in der Erhaltungsgruppe würden das Medikament weiterhin einnehmen, wobei die Dosis maximal um 25 % gegenüber der Ausgangsdosierung reduziert werden sollte.
Diese Intervention dauerte sechs Monate, und am Ende nahmen 66 % der DRD-Gruppe das Medikament nicht mehr ein, wobei die durchschnittliche Tagesdosis für diese Gruppe von einer Olanzapin-Äquivalentdosis von 9 mg auf 3,8 mg gesunken war. Allerdings verstießen 27 % der Erhaltungsgruppe gegen das Protokoll und setzten die Neuroleptika vollständig ab, und weitere 12 % hatten ihre Dosis um mehr als die im Protokoll festgelegte maximale Reduzierung gesenkt. Infolgedessen sank auch die durchschnittliche Tagesdosis der Erhaltungsgruppe – von einer Olanzapin-Äquivalentdosis von 9 mg auf 6,9 mg.
Am Ende dieser sechsmonatigen Intervention gab es zwischen den beiden Gruppen kaum Unterschiede hinsichtlich verschiedener Ergebnisparameter, einschließlich Rückfällen. Die Erhaltungsgruppe berichtete zwar über eine etwas bessere Lebensqualität (basierend auf dem EuroQOL-Fragebogen), aber ansonsten gab es kaum Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Weniger als 20 % in beiden Gruppen erlitten während dieser Interventionsphase einen Rückfall.
Nach dieser Intervention führten die Forscher:innen eine Nachuntersuchung am Ende des ersten Jahres (sechs Monate nach der Interventionsphase) und dann jährlich für weitere drei Jahre durch. Während dieser 42-monatigen Nachbeobachtungszeit nahmen viele in der DRD-Gruppe, die die Medikamente abgesetzt hatten, wieder eine niedrige Dosis ein, während viele in der Erhaltungsgruppe ihre Dosen reduzierten. Infolgedessen war die Medikamenteneinnahme am Ende des ersten Jahres in beiden Gruppen ähnlich (durchschnittliche tägliche Olanzapin-Äquivalenz von etwa 5 mg), und die Medikamenteneinnahme in den beiden Gruppen blieb in den nächsten drei Jahren mehr oder weniger auf diesem Niveau.
Trotz dieser Dosisparität variierten die Ergebnisse für die beiden Gruppen im Laufe der Zeit, was die Frage aufwirft, warum dies so ist.
Ergebnisse nach vier Jahren
Der primäre Endpunkt der Studie war die von Patient:innen bewertete Funktionsfähigkeit unter Verwendung des Disability Assessment Schedule der Weltgesundheitsorganisation. Die Autor:innen fanden zu keinem Zeitpunkt während der vierjährigen Studie signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Bei einigen sekundären Endpunkten zeigten sich jedoch signifikante Unterschiede.
Wie oben erwähnt, berichtete die Erhaltungsgruppe am Ende der sechsmonatigen Interventionsphase über eine bessere Lebensqualität. Und am Ende des ersten Jahres war die Rückfallquote in der Erhaltungsgruppe niedriger als in der DRD-Gruppe (22 % gegenüber 40 %). Dies waren die beiden wichtigsten Datenpunkte, die auf ein besseres Ergebnis in der Erhaltungsgruppe im Frühstadium hindeuteten. Die Lebensqualität in den beiden Gruppen hatte sich bis zum Ende des ersten Jahres angeglichen und blieb während der restlichen Nachbeobachtungszeit unverändert, wobei die kumulative Rückfallquote am Ende der vier Jahre bei denjenigen, die randomisiert der Erhaltungsbehandlung zugewiesen worden waren, sogar etwas höher war. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen während der vierjährigen Studie ähnlich, obwohl es in der DRD-Gruppe im Vergleich zur Erhaltungsgruppe drei Suizide gab.
Auffallend war jedoch, dass sich die Ergebnisse der beiden Gruppen nach Ablauf von zwei Jahren auf Skalen, die funktionelle Ergebnisse und psychotische Symptome maßen (die Global Assessment of Functioning bzw. PANSS), zu unterscheiden begannen. Bei den Bewertungen im dritten und vierten Jahr funktionierte die DRD-Gruppe besser und hatte bessere PANSS-Werte als die Erhaltungsgruppe. Die Gesamtunterschiede auf diesen beiden Skalen waren zwar nicht groß, aber sie waren konsistent und nahmen tendenziell zu. (Siehe GAF- und PANSS-Grafiken unten. Die orangefarbenen Punkte stehen für die DRD-Gruppe, die blauen Punkte für die Erhaltungsgruppe.)
Dieses Ergebnis stimmt in gewisser Weise mit Wunderinks randomisierter Tapering (Ausschleich)-Studie überein, in der für die Teilnehmer:innen, die randomisiert der Ausschleich-Gruppe der Studie zugewiesen worden waren, ein besseres Langzeitergebnis festgestellt wurde. Der Bericht von Wunderink aus dem Jahr 2013 ermöglichte es jedoch auch, die Genesungsraten derjenigen zu berechnen, die nach sieben Jahren keine Medikamente mehr einnahmen oder auf eine sehr niedrige Dosis reduziert hatten, im Vergleich zu denen, die eine Standarddosis einnahmen, unabhängig davon, in welcher Randomisierungsgruppe sie sich befunden hatten, und in diesem Vergleich war die Wirkung der Medikamente sogar noch stärker. Die Genesungsrate für die Gruppe ohne Medikamente/mit niedriger Dosis betrug 53 % gegenüber 17 % für diejenigen, die Standarddosen einnahmen.
Die Autor:innen dieser aktuellen Studie haben ihre Daten noch nicht ausgewertet, um festzustellen, ob es einen solchen langfristigen Medikamenteneffekt gibt, indem sie die Ergebnisse nach langfristiger Medikamenteneinnahme unabhängig von der ursprünglichen Randomisierungsgruppe verglichen haben. Beim Vergleich der Ergebnisse nach Randomisierungsgruppe war die durchschnittliche Tagesdosis für beide Gruppen am Ende des ersten Jahres jedoch im Wesentlichen gleich und blieb dies auch in den folgenden drei Jahren, sodass diese Studie keine direkten Medikamenteneffekte zeigt. Dies veranlasste die Forscher:innen in ihrer Diskussion zu der Vermutung, dass der Unterschied in den GAF- und PANSS-Werten der beiden Gruppen am Ende des dritten und vierten Jahres „möglicherweise eine Lernerfahrung widerspiegelt, wie man mit Neuroleptika besser mit psychotischer Anfälligkeit umgehen kann”.
Die Kraft der Selbstbestimmung
In einem Interview mit Mad in America erläuterte die Psychiaterin Iris Sommer vom Universitätsklinikum Groningen, Hauptautorin der Studie, diese Idee, dass eine frühzeitige Reduzierung der Medikamentendosis eine nachhaltige „Lernerfahrung“ darstellt.
Ein Teil ihrer Inspiration für eine solche Studie, so sagte sie, war der Wunsch ihrer eigenen FEP-Patient:innen nach mehr Autonomie und Selbstbestimmung über ihre Behandlung. „Nach meiner klinischen Erfahrung möchten fast alle Patient:innen wirklich die Medikamente absetzen. Das ist für viele von ihnen ein wirklich tief empfundener Wunsch.“
Ihre Studie, die in 26 spezialisierten Psychose-Abteilungen in den Niederlanden durchgeführt wurde, zeigt, dass die meisten Patient:innen in die Lage versetzt werden können, diese Wünsche ohne allzu großes Risiko zu verfolgen. „Im ersten Jahr brachte die Reduzierung nicht viel Gutes“, sagte sie. „Aber dann sah die Situation langfristig ganz anders aus. Und wenn wir uns zwei, drei und vier Jahre ansehen, haben wir tatsächlich Vorteile festgestellt – und zwar nur Vorteile.“
Da die Medikamenteneinnahme in den letzten Jahren jedoch ähnlich war, gab es keinen offensichtlichen Grund für die besseren Ergebnisse der DRD-Gruppe. „Für mich war es sehr interessant, darüber nachzudenken, was genau die Ursache für diese Vorteile war“, sagte Sommer. „Wir können nicht einfach sagen: ‚Nehmen Sie so wenig Medikamente wie möglich, das ist besser.‘ Das ist nicht die Erklärung.“
Das Forschungsteam vermutete, dass die Menschen in der DRD-Gruppe durch die Zusammenarbeit mit ihren Ärztinnen und Ärzten bei der Reduzierung der Medikamentendosis einige dauerhafte Vorteile hatten. „Eine erste psychotische Episode ist ziemlich chaotisch“, erklärte Sommer. „Sie kann sehr beängstigend und sehr stressig sein, und die Menschen sind sich oft nicht wirklich bewusst, was mit ihnen geschieht. Und die Medikamenteneinnahme beginnt, bevor sie es wirklich begreifen und bevor sie wirklich verstehen, um welche Medikamente es sich handelt, wie sie wirken und wie sie ihnen helfen. Und dann wird den Menschen gesagt, sie sollen diese Medikamente weiter einnehmen.“
Unter solchen Umständen, fügte Sommer hinzu, schätzen es Patient:innen oft, wenn sie sich Zeit nehmen und mit ihren Ärztinnen und Ärzten ausführlich über ihre Erfahrungen und die Vor- und Nachteile von Medikamenten sprechen können und durch Ausprobieren herausfinden können, welche Medikamentendosis für sie persönlich am hilfreichsten und verträglichsten ist. Diese Studie, so sagte sie, deute darauf hin, dass Menschen, die solche Möglichkeiten zur gemeinsamen Reduzierung und zum Lernen haben, Wissen und „Autonomie“ erlangen und langfristig besser mit ihrer eigenen Gesamtsituation umgehen können, mit reduzierten Symptomen und verbesserter Funktionsfähigkeit, selbst wenn sie weiterhin eine niedrige Dosis Neuroleptika einnehmen.
„Sie hatten viel aus der Reduzierung der Medikamente gelernt, und ich glaube, sie waren besser im Gleichgewicht mit ihrer eigenen psychotischen Anfälligkeit und dem Umgang damit“, sagte Sommer.
Das Ausschleichen muss nicht beängstigend sein
Die Psychiaterin Sandra Steingard aus Vermont, die vor einigen Jahren ihre eigene Ausschleichstudie mit chronisch kranken Patient:innen durchgeführt hat, ist sich nicht so sicher, was die Erklärung von Sommer für den Unterschied in den Langzeitergebnissen angeht. Es müssen noch so viele Informationen aus den gesammelten Studiendaten gewonnen werden. Dennoch beschreibt sie die Studie als „großartig“ und „wertvoll“.
Steingard lobte die bloße Existenz einer solchen Studie zum Thema Ausschleichen. „Es ist wirklich schwierig, eine vierjährige Studie durchzuführen. Das ist eine Meisterleistung“, sagte sie. „Sie verdienen großes Lob.“
Steingard bezeichnete die langfristigen GAF- und PANSS-Unterschiede zwischen der DRD- und der Erhaltungsgruppe als „bescheiden”, merkte jedoch an, dass die Studie zumindest überzeugend zeigt, dass eine Dosisreduktion bei den meisten Menschen nach einer ersten Psychose erfolgreich und relativ sicher durchgeführt werden kann. Diese Erkenntnis könnte dazu beitragen, dass Ärztinnen und Ärzte Patient:innen nicht unnötig auf unbestimmte Zeit hohe Dosen von Neuroleptika verschreiben – und möglicherweise verhindern, dass einige Patient:innen unter den langfristigen, beeinträchtigenden Auswirkungen dieser hohen Dosen leiden. „Meiner Meinung nach gibt die Studie Ärztinnen und Ärzten die Möglichkeit, Patient:innen eine Dosisreduktion anzubieten, etwas anders mit ihnen umzugehen und ihnen vernünftig und gewissenhaft einen anderen Ansatz vorzuschlagen. Und das ist wichtig … Wenn man verhindern kann, dass Menschen eine langfristige Behinderung entwickeln, ist das ein enorm wertvoller Beitrag.“
Selbst die höheren Rückfallraten in der DRD-Gruppe im ersten Jahr sind laut Steingard nicht unbedingt ein Grund zur übermäßigen Beunruhigung.
„Wenn Menschen über ein Wiederauftreten der Psychose sprechen, erzählen sie oft von den dramatischsten und schrecklichsten Ereignissen“, sagte Steingard. Daher betonen viele klinische Leitlinien, dass Rückfälle um jeden Preis vermieden werden sollten. „Aber meiner Erfahrung nach haben viele Menschen etwas, das der Definition eines Rückfalls oder Wiederauftretens entspricht, und das ist nicht verheerend.“ Manchmal, so sagte sie, kann ein „Rückfall“ in einer Studie dieser Art so einfach sein, dass jemand seinen Psychiater kontaktiert und sagt, dass er einige Symptome hat und gerne wieder eine höhere Dosis ausprobieren möchte.
Tatsächlich stellte Sommer klar, dass Rückfälle in ihrer Studie oft eher „subtiler“ Natur waren und dass die Tatsache, dass jeder in den Niederlanden krankenversichert ist und „intensive“ psychologische Betreuung und gemeindenahe Unterstützung erhält, selbst bei schwereren Rückfällen für eine „sanfte Landung“ sorgte.
Darüber hinaus könne eine kurzsichtige Fokussierung auf die Verhinderung von Rückfällen andere wichtige Ergebnisfaktoren wie die langfristige Funktionsfähigkeit und Lebensqualität der Menschen verschleiern, so Steingard. „Es gibt diese alte Erzählung: ‚Psychosen sind schlecht für das Gehirn. Man sollte nicht das Risiko eines einzigen Rückfalls eingehen.‘ Ich stimme dem einfach nicht zu, und ich denke, diese Studie stützt die andere Seite.“
Steingard relativierte ihre Äußerungen, indem sie sich fragte, wie „verallgemeinerbar“ die Studie für andere häufige Patiententypen ist, da die Forscher:innen alle Personen ausschlossen, die zwangsweise medikamentös behandelt worden waren oder gewalttätig waren, und selbst dann war es nur eine Untergruppe von Patient:innen mit einer ersten Episode, die sich bereit erklärte, an der Studie teilzunehmen. Sommer sagte, dass Hunderte – mehr als die Hälfte der Personen, die sie angesprochen hatten – bereits vor Beginn des Ausschlussverfahrens der Studie eine Teilnahme abgelehnt hätten, sodass die Verallgemeinerbarkeit unbekannt sei.
Ein weiterer potenzieller Einfluss auf die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse auf den nordamerikanischen Kontext ist, dass die Anfangsdosen vor der schrittweisen Dosisreduktion in dieser Studie bereits unterhalb der unteren Grenze des von der American Psychiatric Association empfohlenen Dosisbereichs für FEP-Patient:innen lagen.
Dennoch schätzte Steingard die Spekulationen der Forscher:innen über die positiven Auswirkungen der „therapeutischen Allianz”, der informierten Zustimmung und des gemeinsamen Lernens und der Zusammenarbeit zwischen Praktiker:innen und Klient:innen. „Diese Idee, Menschen in das Gespräch einzubeziehen und ihnen bei ihrer Selbstbestimmung zu helfen, war schon immer ein Wert, den ich vertreten habe, und wenn sie die Hypothese aufstellen, dass dies der Grund sein könnte, warum es den Menschen besser geht, hat das diese Grundwerte sehr bestätigt”, sagte Steingard. Sie fügte jedoch hinzu, dass sie nicht ganz davon überzeugt sei, dass dies der einzige positive Faktor sei. „Wie viel davon ist auf die sozialen Interventionen zurückzuführen, wie viel auf die [niedrigeren Dosen] der Medikamente – das ist für mich noch eine offene Frage.”
Die Stimmen der Patient:innen fehlen
Tatsächlich ließ der nur sechs Seiten umfassende Studienbericht viele offene, interessante Fragen offen.
Beispielsweise war die kumulative Medikamentenbelastung im ersten Jahr bei der Erhaltungsgruppe um etwa ein Drittel höher als bei der DRD-Gruppe – und während dieses Zeitraums waren die Gesamtdosierungen am höchsten. Könnte dieser Unterschied dauerhafte Auswirkungen gehabt haben? Die Forscher:innen selbst stellten fest, dass die schrittweise Reduzierung der Medikamentendosis langfristig „weniger Nachteile und mehr Vorteile“ für Frauen mit sich brachte – was ihrer Meinung nach „auf eine relative Überdosierung bei weiblichen Patient:innen hindeuten könnte“.
Wenn die Erhaltungsgruppe tatsächlich weniger Anweisungen und Unterstützung für eine sichere Reduzierung der Medikamentendosis erhalten hat, könnten viele in dieser Gruppe auf eigene Faust experimentiert haben und mehr Risiken durch intermittierenden oder zwischen den Dosen erfolgenden Entzug ausgesetzt gewesen sein. In diesem Zusammenhang wäre es hilfreich, von den Patient:innen selbst zu erfahren, warum sie die Einnahme von Neuroleptika fortgesetzt haben – handelte es sich tatsächlich um autonome Entscheidungen, oder hatten einige Schwierigkeiten mit dem Entzug oder wurden sie von Familienangehörigen, Ärzt:innen oder Anbieter:innen von Wohn- und Sozialdienstleistungen unter Druck gesetzt?
Am wichtigsten ist vielleicht die Frage, wie sich die Menschen in beiden Gruppen, die nun seit mehreren Jahren keine Neuroleptika mehr einnehmen, im Vergleich zu allen anderen verhalten. Wunderink gab einige Einblicke in diese Frage und lieferte noch überzeugendere Beweise dafür, dass Schizophrenie- und andere Psychose-Patient:innen, die keine Medikamente einnehmen, langfristig viel höhere Genesungsraten aufweisen, viel eher arbeiten und weniger Rückfälle haben.
Diese und andere Fragen könnten noch geklärt werden. Sommer schätzt, dass etwa 15 % der Studienteilnehmer:innen nach vier Jahren noch immer vollständig auf Neuroleptika verzichteten, und die Analyse dieser Untergruppe sowie anderer Untergruppen und Themen ist für Folgepublikationen in den kommenden Jahren vorgesehen. Die aktuelle Veröffentlichung ist Teil eines laufenden Programms, das seit 2017 in 26 spezialisierten Psychose-Einrichtungen in den Niederlanden durchgeführt wird und den Namen „Handling Antipsychotic Medication Long-Term Evaluation of Targeted Treatment” (HAMLETT) trägt.
Weitere bereits veröffentlichte Artikel über einige der gleichen Patient:innen befassen sich mit Studien über kognitive Funktionen während einer Psychose und deren Behandlung, die Sichtweise der Patient:innen auf die Zusammenarbeit mit Behandlungsanbietern, die Entzugssymptome verschiedener Klassen von Neuroleptika sowie die gefährliche Dopamin-Überempfindlichkeit und andere problematische Wirkungen von Neuroleptika .
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Sommer IE, de Beer F, Gangadin S, de Haan L, Veling W, van Beveren N, Boonstra N, Rosema BS, van Os J, Kikkert M, Koops S, Noorman J, Thielen F, Wijnen B, Begemann M; HAMLETT-OPHELIA Consortium. Early Dose Reduction or Discontinuation vs Maintenance Antipsychotics After First Psychotic Episode Remission: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Oct 1:e252525. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.2525. Epub ahead of print. PMID: 41032294; PMCID: PMC12489793. https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2839607
