In fast allen Fällen sollte es relativ einfach sein, zu entscheiden, ob eine Person Suizid begangen oder versucht hat. Aber wie so vieles in der Psychiatrie kann auch dies verhandelt, verschleiert und durch kommerzielle Interessenkonflikte beeinflusst werden.1
Randomisierte Studien
Viele Suizide und Suizidversuche wurden in den veröffentlichten Berichten randomisierter Studien ausgelassen, wobei diese Auslassungen voreingenommen sind und Medikamente gegenüber Placebos begünstigen.1-3 Meta-Analysen von Suizidereignissen auf der Grundlage veröffentlichter Berichte unterschätzen daher das durch Antidepressiva verursachte Suizidrisiko.
Man sollte meinen, dass Suizid ein eindeutiger Endpunkt ist und dass wir den Analysen der Arzneimittelbehörden auf der Grundlage der klinischen Studienberichte, die ihnen von den Herstellern vorgelegt wurden, Glauben schenken können. Aber das ist nicht der Fall. Thomas Laughren war verantwortlich für die Meta-Analyse der FDA aus dem Jahr 2006, in der 100.000 Patient:innen untersucht wurden, die an placebokontrollierten Studien mit Antidepressiva teilgenommen hatten.4 Fünf Jahre zuvor hatte er eine Arbeit veröffentlicht,5 in der er ebenfalls Daten der FDA verwendete und die Suizidrate bei Patient:innen, die randomisiert Antidepressiva erhalten hatten, als zehnmal höher angab als bei der FDA, als diese wegen der Suizidproblematik kritisiert worden war.4 In seinem Artikel von 2001 ging Laughren nicht auf die Tatsache ein, die uns ins Auge springt, dass die Suizidrate unter Medikamenten viermal höher war als unter Placebo, was einen statistisch signifikanten Unterschied darstellt (P = 0,03, meine Berechnung). Als Laughren die FDA verließ, nachdem er die Suizidfrage verschleiert hatte, gründete er Laughren Psychopharm Consulting mit sich selbst als Direktor.1
Die FDA berichtete, dass Antidepressiva das Suizidverhalten – Vorbereitungen für einen Suizid oder Schlimmeres – bei Patient:innen unter 25 Jahren signifikant erhöhten, Odds Ratio 2,30 (P = 0,04).4 Bei Patient:innen über 24 Jahren gab es keinen solchen Zusammenhang, Odds Ratio 0,87 (P = 0,48).
Die umfangreiche Metaanalyse der FDA ist jedoch nicht vertrauenswürdig. Obwohl die FDA wusste, dass die Unternehmen sie zuvor in Bezug auf Suizidfälle betrogen hatten,1 forderte die Behörde sie auf, möglicherweise suizidbezogene unerwünschte Ereignisse in ihren Studien zu beurteilen und an die FDA zu melden. Für die FDA war es sehr praktisch, zu akzeptieren, dass die Belege, die sie erhalten würde, sehr wahrscheinlich fehlerhaft sein würden, da dies das Risiko von Vorwürfen verringern würde, dass die Behörde bei der Zulassung der Medikamente versagt hatte.
Ich habe nachgewiesen, dass die Metaanalyse der FDA das Suizidrisiko grob unterschätzt hat.1 In der Analyse der FDA von 52.960 Patient:innen, die Antidepressiva einnahmen, gab es nur fünf Suizide, aber ein internes Memo von Lilly aus dem Jahr 1990 beschrieb neun Suizide bei 6.993 Patient:innen, die in den Studien Fluoxetin einnahmen,6 und in einer Metaanalyse von 1995 gab es fünf Suizide unter Paroxetin bei nur 2.963 Patient:innen.7 Und dies waren nur zwei der 18 Medikamente, die die FDA in ihre Metaanalyse der placebokontrollierten Studien einbezogen hat. Ein Grund für diese Diskrepanz ist, dass die FDA nur Ereignisse berücksichtigt hat, die während der randomisierten Phase der Studien auftraten.
Auch bei den Placebo-Gruppen gibt es Probleme. GlaxoSmithKline, Eli Lilly und Pfizer fügten Fälle von Suizid oder Suizidversuchen zur Placebo-Gruppe ihrer Studien hinzu, obwohl diese nicht auftraten, während die Patient:innen randomisiert Placebo erhielten.8 Einige dieser Ereignisse traten in der Vorbereitungsphase auf, bevor die Patient:innen randomisiert wurden, andere Ereignisse traten in der aktiven Medikamentengruppe nach Beendigung der randomisierten Phase auf. Dies ist ein schwerwiegender Betrug.
Ein dritter Grund, warum die FDA das Suizidrisiko stark unterschätzt hat, ist, dass die Analysen nur die randomisierte Phase und keine Nachbeobachtungszeiträume umfassten. Die Auswirkungen davon zeigten sich sehr deutlich bei Sertralin, das von Pfizer vertrieben wird. In einer Meta-Analyse fand Pfizer ein Risikoverhältnis von 0,52 für Suizidfälle bei Erwachsenen, wenn alle Ereignisse, die mehr als 24 Stunden nach Ende der randomisierten Phase auftraten, unberücksichtigt blieben.9 Als Pfizer Ereignisse aus einer Nachbeobachtungszeit von 30 Tagen einbezog, stieg das Suizidrisiko auf ein Risikoverhältnis von 1,47.
Es ist wichtig, Suizidereignisse nach der randomisierten Phase zu berücksichtigen, da sie die Realität widerspiegeln, in der die Patient:innen die Medikamente irgendwann absetzen, was aufgrund von Entzugseffekten das Suizidrisiko erhöht.1
Im Jahr 2019 analysierten unabhängige Forscher die FDA-Daten erneut und berücksichtigten dabei auch Schäden, die während der Nachbeobachtungszeit auftraten.10-12 Wie andere Forscher stellten sie fest, dass Suizidfälle manipuliert worden waren, z. B. wurden zwei Suizide, die fälschlicherweise der Placebo-Gruppe in den Paroxetin-Daten zugeordnet worden waren, entfernt.11 Sie berichteten doppelt so viele Suizide in den aktiven Gruppen wie in den Placebo-Gruppen bei Erwachsenen, Odds Ratio 2,48 (95 %-Konfidenzintervall 1,13 bis 5,44, d. h. das Ergebnis war statistisch signifikant). Im krassen Gegensatz dazu fand die FDA-Analyse kein erhöhtes Suizidrisiko bei Erwachsenen (siehe oben).
Die randomisierten Studien zeigen also, dass Antidepressiva das Suizidrisiko sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen erhöhen.
Langzeit-Follow-up randomisierter Studien
Langzeit-Follow-ups der randomisierten Studien bestätigen, dass Antidepressiva die Suizidrate erhöhen. Baldessarini et al. untersuchten 17 Studien und fanden, dass die Häufigkeit von Suizidgedanken pro 100 Personenjahre in den Medikamentengruppen bei 3,77 (95 %-Konfidenzintervall 3,07 bis 4,31) und in den Placebogruppen bei 1,69 (1,21 bis 2,38) lag.13 Wenn die Konfidenzintervalle so weit auseinander liegen und sich nicht überschneiden, ist der Unterschied statistisch hochsignifikant.
Die Anzahl der Ereignisse zeigt dasselbe. Es gab 134 gegenüber 36 Ereignissen bei 3,086 gegenüber 2.372 Patient:innen. Bei Suizidversuchen oder Suiziden betrug die Anzahl der Ereignisse 42 (1,4 %) gegenüber 10 (0,4 %).
Bemerkenswert ist, dass die beobachtete Suizidrate siebenmal höher war als in klinischen Stichproben von Patient:innen mit schweren depressiven Störungen und das Verhältnis von Suizidversuchen zu Suiziden mit 2,5 weitaus niedriger war als in klinischen Stichproben (etwa 5), was auf eine höhere Letalität der Versuche in Studien hindeutet. Dieser Befund stimmt mit anderen Beobachtungen überein. Suizide unter Antidepressiva erfolgen oft ohne Vorwarnung und die Methode ist in der Regel gewalttätig, was fast garantiert, dass der Suizidversuch gelingt.2,14 Die häufigere Vorgehensweise ist die Einnahme einer Überdosis Tabletten, was oft ein Hilferuf ist.
Der Grund dafür, dass gewalttätige Mittel bei Suiziden unter Einnahme von Antidepressiva häufig sind, liegt darin, dass die Tabletten Akathisie verursachen können. Suizid, Gewalt und Mord unter Einnahme von Antidepressiva und anderen Psychopharmaka stehen in engem Zusammenhang mit Akathisie,15-18 einem Zustand extremer Unruhe und innerer Zerrissenheit. Das bedeutet wörtlich, dass man nicht still sitzen kann. Man verspürt möglicherweise den Drang, mit den Fingern zu trommeln, herumzuzappeln, mit den Beinen zu wippen oder endlos auf und ab zu gehen. Akathisie muss nicht sichtbar sein, kann aber innere Qualen mit extremer Angst verursachen. Obwohl Akathisie eines der gefährlichsten Symptome ist, die es gibt, wird sie von Psychiater:innen oft übersehen oder abgetan. Ein Lehrbuch bezeichnet Akathisie als „agitierte Depression”.19
Die von Baldessarini et al. untersuchten Studien waren gegenüber Placebo voreingenommen.13 Patient:innen in solchen Studien nehmen fast immer bereits vor der Randomisierung ein Antidepressivum ein. Das bedeutet, dass Patient:innen, die Placebo erhalten, Entzugssymptomen ausgesetzt sind, was das Risiko einer Akathisie erhöht. Wir würden daher erwarten, dass das Suizidrisiko noch größer ist als von den Autor:innen angegeben.
Beobachtungsstudien
Viele Beobachtungsstudien zum Suizidrisiko sind höchst irreführend und einige grenzen sogar an Betrug, da Autor:innen mit Interessenkonflikten darauf bedacht sind, zu zeigen, dass Antidepressiva das Suizidrisiko nicht erhöhen.1
Da jedoch auch die randomisierten Studien Mängel aufweisen und nicht die klinische Praxis widerspiegeln, in der die Patient:innen weniger gut kontrolliert werden, ist es sinnvoll, auch Beobachtungsstudien zu berücksichtigen. Die zuverlässigste Metaanalyse, die ich gesehen habe, stammt aus dem Jahr 2021 und ihre Methoden sind vorbildlich.20 Die Autor:innen schlossen Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien zu neueren Antidepressiva unter allen Indikationen mit Suizidausgang ein und führten mehrere Sensitivitätsanalysen durch.
Die Autor:innen schlossen 19 Studien zu Depressionen und 8 Studien zu anderen Indikationen mit insgesamt 1,45 Millionen Erwachsenen ein. Die Studienergebnisse standen in engem Zusammenhang damit, ob die Hauptautor:innen finanzielle Interessenkonflikte hatten oder nicht (P < 0,001). Studien zu Depressionen ohne Interessenkonflikte berichteten signifikant mehr Suizide unter Einnahme von Antidepressiva, mit einem Risikoverhältnis von 1,94 (95 %-Konfidenzintervall 1,46 bis 2,59). Für Suizid oder Suizidversuche lag das Risikoverhältnis bei 2,02 (1,66 bis 2,46).
Diese Autor:innen veröffentlichten auch höchst beunruhigende Ergebnisse über das Ökosystem der Veröffentlichungen in psychiatrischen Fachzeitschriften.21 Auf der Grundlage ihrer 27 eingeschlossenen Studien zeigten sie, dass Studien, die ungünstige Ergebnisse (erhöhtes Suizidrisiko bei Einnahme von Antidepressiva) berichten, seltener in psychiatrischen Fachzeitschriften veröffentlicht werden; dass Hauptautor:innen mit finanziellen Interessenkonflikten günstigere Ergebnisse berichten; und dass ihre Studien in den renommiertesten psychiatrischen Fachzeitschriften veröffentlicht werden.
Die letzte Metaanalyse von Beobachtungsstudien vor ihrer Studie wurde 2009 von Barbui et al. veröffentlicht.22 Sie weist mehrere Mängel auf. Sie umfasste nur SSRI und nur Depressionen, und alle einbezogenen Studien hatten Hauptautor:innen mit Interessenkonflikten.20 Diese sechs Studien (die als acht beschrieben wurden, von denen jedoch zwei offenbar von denselben Autor:innen repliziert wurden) wurden auch in die Metaanalyse von 2021 einbezogen.
Barbui et al. berichteten, dass die Einnahme von SSRI bei Jugendlichen zu einem Anstieg der Suizide führte, Odds Ratio 5,81 (1,57 bis 21,51), und zu einem Anstieg von Suiziden oder Suizidversuchen, Odds Ratio 1,92 (1,51 bis 2,44). Für Erwachsene lagen diese Schätzungen bei 0,66 (0,52 bis 0,83) bzw. 0,57 (0,47 bis 0,70), d. h. es wurde eine schützende Wirkung von SSRI festgestellt.
Die Metaanalyse von Barbui et al. ist nach wie vor einflussreich und wird häufig in aktuellen Forschungsarbeiten, klinischen Leitlinien und wissenschaftlichen Debatten zitiert. Eine 2019 in JAMA Psychiatry veröffentlichte Übersicht über 45 Meta-Analysen zu unerwünschten Ereignissen in Beobachtungsstudien kam zu dem Schluss, dass „die Einnahme von Antidepressiva für die Behandlung psychiatrischer Störungen sicher zu sein scheint“23, was irreführend ist, da die Meta-Analyse von Barbui et al. zeigte, dass die Medikamente Suizide bei Jugendlichen erhöhen. Dies war die einzige von ihnen einbezogene Metaanalyse, die über Suizide berichtete. Sie schrieben auch, dass es „sehr aussagekräftige Hinweise auf eine schützende Wirkung von Antidepressiva gegen Suizidalität bei Erwachsenen“ gebe, was ebenfalls irreführend ist.
Vier der Autor:innen hatten finanzielle Interessenkonflikte mit 60 Pharmaunternehmen (einige wurden für mehr als einen Autor genannt). Dies erklärt vielleicht ihre unsinnige Spekulation, dass „die erhöhte Suizidalität bei Kindern und Jugendlichen, die Antidepressiva einnehmen, eher mit der erfolglosen Verringerung depressiver Symptome bei suizidgefährdeten Personen zusammenhängt als eine direkte Folge der Einnahme von Antidepressiva ist“. Aus placebokontrollierten Studien wissen wir bereits, dass Antidepressiva Suizide verursachen. Die Autor:innen hatten sogar die Dreistigkeit zu behaupten, dass „Suizidalität bei Jugendlichen […] eher auf die Grunderkrankung als auf die Einnahme von Antidepressiva zurückzuführen sein könnte“. Das ist das Standardrepertoire führender Psychiater:innen: Niemals die Medikamente, sondern immer die Patient:innen oder ihre Krankheit für unerwünschte Ereignisse verantwortlich machen.1,24
Schlussfolgerungen
Antidepressiva verdoppeln das Suizidrisiko sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Im Gegensatz dazu kann Psychotherapie das Suizidrisiko bei Patient:innen mit dem höchsten Suizidrisiko, d. h. bei Patient:innen, die nach einem Suizidversuch aufgenommen wurden, halbieren.25
Eine Meta-Analyse von Studien aus dem Jahr 2024 verwendete einen kombinierten Endpunkt – Suizidversuche, Suizid oder andere schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Ereignisse (d. h. psychiatrische Notaufnahmen oder psychiatrische Krankenhausaufenthalte).26 Sie zeigte, dass Psychotherapie Antidepressiva überlegen war, Odds Ratio 0,45 (0,30 bis 0,67), P = 0,001; dass die kombinierte Behandlung mit Antidepressiva besser war als die alleinige Einnahme von Medikamenten, Odds Ratio 0,74 (0,56 bis 0,96), P = 0,03); und dass die kombinierte Behandlung schlechter war als die alleinige Psychotherapie, Odds Ratio 1,96 (1,20 bis 3,20), P = 0,012).
Die Wirkung von Antidepressiva auf Depressionen liegt deutlich unter27-29 der geringsten Wirkung, die auf der Hamilton-Skala für Depressionen wahrgenommen werden kann,30 und 12 % mehr Patient:innen brechen die Behandlung mit Medikamenten aus irgendeinem Grund ab als mit Placebo (P < 0,000,01).31 Da die Patient:innen bei ihrer Entscheidung, ob sie in der Studie bleiben oder aussteigen, das Verhältnis zwischen Nutzen und Schaden der Medikamente abwägen, zeigt dies, dass die Gesamtwirkung der Medikamente negativ ist.
Antidepressiva wirken nicht gegen Depressionen und erhöhen das Auftreten des am meisten gefürchteten Ergebnisses, nämlich Suizid. Ich kann keine andere Schlussfolgerung ziehen, als dass die Medikamente nicht bei Depressionen eingesetzt werden sollten. Patient:innen mit Depressionen sollten mit Psychotherapie und anderen psychosozialen Interventionen behandelt werden. Es überrascht nicht, dass Psychotherapie eine nachhaltige Wirkung hat, die langfristig deutlich über die Wirkung von Antidepressiva hinausgeht.32-37
Auf die Frage, was sie bevorzugen, geben sechsmal so viele Menschen Psychotherapie gegenüber Tabletten den Vorzug,38 aber sie bekommen genau das Gegenteil. In Schweden empfiehlt die nationale Gesundheitsbehörde, dass allen Erwachsenen mit leichten bis mittelschweren Depressionen eine Psychotherapie angeboten wird, aber nur 1 % erhält sie.39
Referenzen
1 Gøtzsche PC. Deadly psychiatry and organised denial. Copenhagen: People’s Press; 2015.
2 Hughes S, Cohen D, Jaggi R. Differences in reporting serious adverse events in industry sponsored clinical trial registries and journal articles on antidepressant and antipsychotic drugs: a cross-sectional study. BMJ Open 2014;4:e005535.
3 Gøtzsche PC, Healy D. Restoring the two pivotal fluoxetine trials in children and adolescents with depression. Int J Risk Saf Med 2022;33:385-408.
4 Laughren TP. Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA 2006; Nov 16.
5 Laughren TP. The scientific and ethical basis for placebo-controlled trials in depression and schizophrenia: an FDA perspective. Eur Psychiatry 2001;16:418-23.
6 Eli Lilly memo. Suicide Report for BGA. Bad Homburg. 1990 Aug 3.
7 Montgomery SA, Dunner DL, Dunbar GC. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine in comparison with reference antidepressants and placebo. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5:5–13.
8 Healy D. Did regulators fail over selective serotonin reuptake inhibitors? BMJ 2006;333:92–5.
9 Vanderburg DG, Batzar E, Fogel I, et al. A pooled analysis of suicidality in double-blind, placebo-controlled studies of sertraline in adults. J Clin Psychiatry 2009;70:674-83.
10 Hengartner MP, Plöderl M. Newer-generation antidepressants and suicide risk in randomized controlled trials: a re-analysis of the FDA database. Psychother Psychosom 2019;88:247-8.
11 Hengartner MP, Plöderl M. Reply to the Letter to the Editor: “Newer-Generation Antidepressants and Suicide Risk: Thoughts on Hengartner and Plöderl’s ReAnalysis.” Psychother Psychosom 2019;88:373-4.
12 Plöderl M, Hengartner MP, Bschor T, et al. Commentary to „antidepressants and suicidality: A re-analysis of the re-analysis“. J Affect Dis 2020;273:252-3.
13 Baldessarini RJ, Lau WK, Sim J, et al. Suicidal risks in reports of long-term controlled trials of antidepressants for major depressive disorder II. Int J Neuropsychopharmacol 2017;20:281-4.
14 Breggin PR. Brain-disabling treatments in psychiatry: drugs, electroshock, and the psychopharmaceutical complex. New York: Springer; 2008.
15 Whitaker R. Mad in America. Cambridge: Perseus Books Group; 2002.
16 Crowner ML, Douyon R, Convit A, et al. Akathisia and violence. Psychopharmacol Bull 1990;26:115-7.
17 Medawar C. The antidepressant web – marketing depression and making medicines work. Int J Risk & Saf Med 1997;10:75-126.
18 Moncrieff J, Cohen D, Mason JP. The subjective experience of taking antipsychotic medication: a content analysis of Internet data. Acta Psychiatr Scand 2009;120:102-11.
19 Videbech P, Kjølbye M, Sørensen T, Vestergaard P (red.). Psykiatri. En lærebog om voksnes psykiske sygdomme. København: FADL’s Forlag; 2018, page 119.
20 Hengartner MP, Amendola S, Kaminski JA, et al. Suicide risk with selective serotonin reuptake inhibitors and other new-generation antidepressants in adults: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Epidemiol Community Health 2021;75:523–30.
21 Plöderl M, Amendola S, Hengartner MP. Observational studies of antidepressant use and suicide risk are selectively published in psychiatric journals. J Clin Epidemiol 2023;162:10-8.
22 Barbui C, Esposito E, Cipriani A. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of suicide: a systematic review of observational studies. CMAJ 2009;180:291-7.
23 Dragioti E, Solmi M, Favaro A, et al. Association of antidepressant use with adverse health outcomes: a systematic umbrella review. JAMA Psychiatry 2019;76:1241-55.
24 Gøtzsche PC. Critical psychiatry textbook. Copenhagen: Institute for Scientific Freedom; 2022 (freely available).
25 Gøtzsche PC, Gøtzsche PK. Cognitive behavioural therapy halves the risk of repeated suicide attempts: systematic review. J R Soc Med 2017;110:404-10.
26 Zainal NH. Is combined antidepressant medication (ADM) and psychotherapy better than either monotherapy at preventing suicide attempts and other psychiatric serious adverse events for depressed patients? A rare events meta-analysis. Psychol Med 2024;54:457-72.
27 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017;17:58.
28 Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, et al. Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008;5:e45.
29 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018;391:1357-66.
30 Leucht S, Fennema H, Engel R, et al. What does the HAMD mean? J Affect Disord 2013;148:243-8.
31 Sharma T, Guski LS, Freund N, et al. Drop-out rates in placebo-controlled trials of antidepressant drugs: A systematic review and meta-analysis based on clinical study reports. Int J Risk Saf Med 2019;30:217-32.
32 McPherson S, Hengartner MP. Long-term outcomes of trials in the National Institute for Health and Care Excellence depression guideline. BJPsych Open 2019;5:e81.
33 Spielmans GI, Berman MI, Usitalo AN. Psychotherapy versus second-generation antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis. J Nerv Ment Dis 2011;199:142–9.
34 Cuijpers P, Hollon SD, van Straten A, et al. Does cognitive behaviour therapy have an enduring effect that is superior to keeping patients on continuation pharmaco-therapy? A meta-analysis. BMJ Open 2013;26;3(4).
35 Shedler J. The efficacy of psychodynamic psychotherapy. Am Psychol 2010;65:98-109.
36 Furukawa TA, Shinohara K, Sahker E, et al. Initial treatment choices to achieve sustained response in major depression: a systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry 2021;20:387-96.
37 Amick HR, Gartlehner G, Gaynes BN, et al. Comparative benefits and harms of second generation antidepressants and cognitive behavioral therapies in initial treatment of major depressive disorder: systematic review and metaanalysis. BMJ 2015;351:h6019.
38 Priest RG, Vize C, Roberts A, et al. Lay people’s attitudes to treatment of depression: results of opinion poll for Defeat Depression Campaign just before its launch. BMJ 1996;313:858-9.
39 Heldmark T. Alternativ behandling mot depression används för lite. Sveriges Radio 2020; Aug 24.
