CYP-Tests zur Vorbeugung gefährlicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Leser:innen dieser Website wissen möglicherweise, dass Antidepressiva Suizid, andere gewalttätige Verhaltensweisen und sogar Mord verursachen können. Dies können Nebenwirkungen oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen der eingenommenen Medikamente sein. Nicht nur Antidepressiva können diese Nebenwirkungen verursachen, sondern grundsätzlich alle psychoaktiven Medikamente können Patient:innen einem Risiko aussetzen. Nur wenige Menschen wissen, dass es DNA-Tests gibt, mit denen Personen identifiziert werden können, die für diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen anfällig sind.¹

Um zu verstehen, welche Informationen ein solcher Test liefern würde, ist es hilfreich, die wissenschaftlichen Hintergründe dieser DNA-Tests zu erklären.

Im Allgemeinen enthalten menschliche Zellen 23 Chromosomenpaare. Der Vater gibt die Hälfte der Chromosomen weiter, die andere Hälfte stammt von der Mutter. Jedes Chromosom enthält viele Gene. Ein Gen ist der Teil der DNA, der für Proteine kodiert, und Proteine bewirken, dass erbliche Merkmale zum Ausdruck kommen. Ein Gen kann zwei Formen haben, die als Allele bezeichnet werden. Wenn jemand das gleiche Allel vom Vater und von der Mutter erbt, wird diese Person als homozygot für dieses Merkmal bezeichnet; wenn sie unterschiedlich sind, ist die Person heterozygot.

Medikamente müssen metabolisiert/verstoffwechselt werden, um aus dem Körper ausgeschieden zu werden. Dies geschieht durch bestimmte Proteine, die Enzyme genannt werden. Die meisten Medikamente, die mit der Chemie des Gehirns interagieren, werden durch ein Enzymsystem namens Cytochrom P450 (auch bekannt als CYP450 oder P450) metabolisiert. Es gibt viele verschiedene P450-Enzyme, die in Familien und Unterfamilien unterteilt sind. Die Namen der Cytochrom-P450-Familie werden mit einer arabischen Ziffer (z. B. CYP2) bezeichnet, die Unterfamilien mit einem römischen Großbuchstaben (z. B. CYP2D) und die einzelnen Enzyme mit einer weiteren arabischen Ziffer (z. B. CYP2D6). Die Allele werden mit einem Sternchen und einer Zahl gekennzeichnet, die durch einen Schrägstrich voneinander getrennt sind.

Wenn jemand das gleiche Allel von seinem Vater und seiner Mutter geerbt hat, könnte dies beispielsweise CYP2D6 *1/*1 sein. Wenn jemand von seinen Eltern zwei verschiedene Allele erhalten hat, erhält man zwei verschiedene Zahlen, z. B. CYP2D6 *1/*3.

Während ein Individuum normalerweise nur zwei Allele für jedes Gen hat, kann es viele verschiedene Allele für dieses Gen geben, eine Situation, die als genetischer Polymorphismus bezeichnet wird. Diese genetische Variabilität bei bestimmten P450-Enzymen kann die Reaktion eines Patienten auf verschriebene Medikamente, einschließlich Antidepressiva, beeinflussen.

Wenn jemand zwei normale Allele (als „Wildtyp“ bezeichnet) hat, wird diese Person im Allgemeinen als „Extensive Metabolizer“ (schneller/normaler Metabolisierer) bezeichnet. Nicht alle Allele produzieren Enzyme, die in ihrer biochemischen Fähigkeit gleich sind. Variantenallele kodieren in der Regel P450-Enzyme, die eine verminderte oder keine Aktivität aufweisen. Menschen, die diese Allele besitzen, werden als „Intermediate Metabolizer” (intermediärer Metabolisierer) bezeichnet, und wenn die Allele keine oder praktisch keine Aktivität aufweisen, werden sie als „Poor Metabolizer” (schlechter/langsamer Stoffwechsler) bezeichnet. Einige variante Allele produzieren Enzyme, die mit einer deutlich höheren Rate als normal metabolisieren, und Personen mit diesen Allelen werden als „ultraschnelle Metabolisierer“ bezeichnet.

Die Wirksamkeit des Cytochrom-P450-Enzymsystems wird zusätzlich durch Faktoren wie Alter, Geschlecht, andere Krankheiten und extrinsische Faktoren wie Ernährung, Rauchen, Substanzmissbrauch (Drogen, Koffein, Alkohol) und Begleitmedikamente beeinflusst. Diese unterschiedlichen Reaktionen können zu erheblichen Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und zwischen Medikamenten und Genen führen, was unerwartete Nebenwirkungen und/oder Therapieversagen zur Folge haben kann.

Wenn ein Medikament nicht metabolisiert und aus dem Körper ausgeschieden wird, reichert es sich an. Dies kann zu Vergiftungen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen.

Es gibt mehrere Mechanismen, die zu einer Anreicherung von Medikamenten führen können. Der erste ist die Hemmung: Ein Medikament kann die Expression eines CYP-Gens verringern. Dadurch produziert ein Gen weniger Enzyme. Weniger Enzyme bedeuten eine geringere Fähigkeit, das Substrat, in diesem Fall ein Medikament, zu verstoffwechseln.

Der zweite Mechanismus, der zu einer Anreicherung von Medikamenten führen kann, ist die Substratkonkurrenz. Bei einer begrenzten Menge an CYP-Enzymen kann das Vorhandensein von zwei oder mehr Substraten dazu führen, dass keines der beiden Substrate effektiv verstoffwechselt wird und sich beide Medikamente im Körper anreichern. Der dritte Mechanismus tritt auf, wenn ein CYP-Gen ein CYP-Enzym produziert, das nicht richtig funktioniert, d. h. die Allele haben eine verminderte Stoffwechselkapazität. Die ersten beiden sind Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen. Der dritte verursacht Arzneimittel-Gen-Wechselwirkungen. Ich werde Beispiele für alle drei nennen.

Patient:innen erhalten selten nur ein einziges Medikament. Ein Medikament (A) kann die Funktion eines CYP-Gens beeinflussen, z. B. die Expression dieses P450-Enzyms verlangsamen. Dies kann auch dann geschehen, wenn dieses Medikament nicht von diesem CYP metabolisiert werden muss. Dies wird als „Hemmung” bezeichnet, siehe Tabelle 1:

Citalopram wird als sogenanntes Substrat (S) durch CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt (Ihn) CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6.

Wenn jedoch ein anderes Medikament (B) durch eines dieser gehemmten CYPs metabolisiert wird, kann sich das Medikament B im Körper anreichern (siehe Tabelle 2). Die farblich gekennzeichneten Wechselwirkungen weisen auf die Gefahr von Nebenwirkungen hin – je dunkler die Farbe, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Naproxen wird durch CYP1A2 metabolisiert, aber da Citalopram CYP1A2 hemmt, können die Naproxen-Spiegel ansteigen, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.

Eine andere Form der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln liegt vor, wenn zwei Arzneimittel dasselbe CYP für den Metabolismus benötigen (siehe Tabelle 3).

In diesem Beispiel wird Remeron mit Clonidin kombiniert. Beide Medikamente werden durch CYP1A2 metabolisiert. Daher besteht eine Substratkonkurrenz für dieses CYP-Enzym. Das bedeutet, dass die Konzentrationen beider Medikamente ansteigen können.

Auch bei CYP2D6 besteht eine Substratkonkurrenz, und bei niedrigen Remeron-Konzentrationen wird dieses CYP gehemmt. Mit steigender Wirkstoffkonzentration stimuliert Remeron die Produktion dieses CYP (Ind = Induktion). Das ist jedoch nicht sehr hilfreich, da die Konkurrenz zwischen den beiden Wirkstoffen ohnehin die Verstoffwechselungsrate der Wirkstoffe verlangsamt. Bei CYP3A4 könnte die Situation noch schlimmer sein: Es besteht eine Konkurrenz zwischen den beiden Wirkstoffen, und Remeron hemmt CYP3A4. Der Stoffwechsel beider Wirkstoffe könnte erheblich reduziert werden.

Diese Wechselwirkungen zwischen Medikamenten können äußerst gefährlich sein, selbst wenn die CYPs genetisch normal sind. In einer Studie aus dem Jahr 2006 mit älteren Patient:innen betrug die durchschnittliche Anzahl der Medikamente 8,1 mit einer Standardabweichung von 2,5.⁵ Durch die Reduzierung der Medikamentenzahl um zwei konnte die Sterblichkeitsrate deutlich gesenkt werden.^{5 7} Dies ist keine Ausnahme. Es ist leicht zu verstehen, warum der Medikamentenkonsum mittlerweile die dritthäufigste Todesursache ist.⁸

Dieses Bild wird noch düsterer, wenn wir Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Genen berücksichtigen. Wenn Wechselwirkungen zwischen Medikamenten an sich schon gefährlich sind, sind sie es umso mehr, wenn die CYPs (die die Medikamente eigentlich abbauen sollen) nicht richtig funktionieren. Es wird geschätzt, dass etwa 99 % der Menschen eine oder mehrere Allele-Varianten haben, die die Enzyme beeinflussen könnten, die Medikamente abbauen.^{9 10} Die meisten verschreibenden Ärztinnen und Ärzte und Patient:innen sind sich dessen nicht bewusst. Wenn Ärztinnen und Ärzte Medikamente verschreiben und davon ausgehen, dass die Patient:innen keine Probleme mit dem Stoffwechsel dieser Medikamente haben, gefährden sie die Gesundheit ihrer Patient:innen. Menschen mit Stoffwechselproblemen – also die überwiegende Mehrheit der Patient:innen – sind einem hohen Risiko für Nebenwirkungen ausgesetzt.

Betrachten wir noch einmal das Beispiel, in dem Citalopram mit Naproxen kombiniert wird. Nun haben wir jedoch durch DNA-Tests festgestellt, dass die Person einige funktionsverlustbehaftete Allele hat, sodass sie ein Intermediate Metabolizer ist. In diesem Fall sind die CYP-Gene, für die es funktionsverlustbehaftete Allele gibt, rot markiert.

Betrachten wir CYP1A2 in Tabelle 4. Dieses CYP hat nur ein funktionierendes Allel, das durch Citalopram gehemmt wird. Die Funktion dieses CYP wird wahrscheinlich so stark beeinträchtigt sein, dass die Person von einem Intermediate Metabolizer zu einem Poor Metabolizer wird. Bei CYP2D6 und CYP3A4 treten ähnliche Probleme in Bezug auf Citalopram auf. Da zwei von drei bestimmten CYPs praktisch nicht funktionsfähig sind, ist dieser Patient auf CYP2C19 angewiesen, um Citalopram auszuscheiden. Bei einem so starken Funktionsverlust wird der Citalopramspiegel wahrscheinlich ansteigen und zu einer Toxizität führen.

Citalopram steht in engem Zusammenhang mit Gewalttätigkeit.¹² Dieser Patient ist einem großen Risiko ausgesetzt, da sein Arzt ihm ein Medikament verschreibt, das er aufgrund seiner schlechten Metabolisierung der für den Abbau dieses Medikaments notwendigen CYPs im Grunde nicht verträgt. Medikamente, die von CYPs metabolisiert werden, für die Patient:innen eine schlechte Metabolisierung aufweisen, sollten nicht verschrieben werden. Menschen mit schlechter Metabolisierung können Medikamente kaum verstoffwechseln, sodass mit Nebenwirkungen zu rechnen ist.

Weitere katastrophale Verschreibungen für Menschen mit varianten CYP-Allelen sind Kombinationen wie Cymbalta und Xanax.

Cymbalta wird durch CYP1A2 metabolisiert. Wenn die Person ein funktionsloses Allel hat, kann CYP1A2 Cymbalta nicht normal metabolisieren. CYP2D6 kann Cymbalta ebenfalls metabolisieren. Leider hat diese Person ein funktionsloses Allel für dieses Gen. Darüber hinaus hemmt Cymbalta seinen eigenen Stoffwechsel. Wenn die normalen Enzyme bei der Verstoffwechselung ihrer üblichen Substrate eingeschränkt sind, ist CYP3A4 das Backup-System.¹⁴In diesem Fall ist das jedoch nicht sehr hilfreich. Es gibt ein zusätzliches funktionsloses Allel für CYP3A4, und Xanax ist ein konkurrierendes Substrat. Dies sind einfache Wechselwirkungen, die jedoch für viele Nebenwirkungen verantwortlich sind, die zum Tod führen können.

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 metabolisieren mehr als 90 % der Medikamente.¹⁵ Die Erstellung eines DNA-Profils dieser CYPs liefert dem Arzt wertvolle Informationen. Es ist eine Tatsache, dass Ärztinnen und Ärzte nur begrenzt Zeit für einen Patient:innen aufwenden können. Um verschreibende Ärztinnen und Ärzte zu unterstützen, stehen online Datenbanken zu Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zur Verfügung, mit denen Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und zwischen Medikamenten und Genen überprüft werden können – beispielsweise die Pharmacogenomics Knowledge Base und Transformer SuperCyp.

Innerhalb weniger Minuten kann ein Arzt klar erkennen, ob das Medikament, das er verschreiben möchte, eine Gefahr für den Patienten darstellen kann. Wenn diese zusätzlichen Minuten das Leben eines Patienten retten können, sind sie gut investiert.

Auch andere Enzyme sind an der Verstoffwechselung von Psychopharmaka beteiligt, und neben Antidepressiva, Antipsychotika, Beruhigungsmitteln, Stimmungsstabilisatoren, ADHS-Medikamenten usw. können auch andere Medikamente Gewalttaten auslösen. Beispiele hierfür sind Vareniclin (Chantix®) zur Raucherentwöhnung, Isotretinoin (Absorica®, Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Myorisan®, Sotret® und Zenatane™) gegen Akne, Oxycodon gegen Schmerzen oder Interferon alfa zur Regulierung des Immunsystems.¹²

Diese Medikamente werden nicht in erster Linie Patient:innen mit sozialen, psychologischen oder psychiatrischen Problemen verschrieben. Das Argument, dass Gewalt durch eine zugrunde liegende psychiatrische Störung verursacht wird, wurde wiederholt widerlegt (siehe Artikel von Bielefeldt und Maund und ihren Kolleg:innen bei der Cochrane Collaboration^{17 18} sowie der Blog von Peter Gøtzsche vom 16. November 2016).

Die Technologie zur Genotypisierung dieser fünf CYPs ist weit verbreitet und würde die meisten dieser gefährlichen Medikamente abdecken. Ich bin überzeugt, dass Ärztinnen und Ärzte, sobald sie erkennen, dass sie für sinnloses Leiden verantwortlich sind und dass es eine Möglichkeit gibt, die Wahrscheinlichkeit solch schrecklicher Nebenwirkungen wie Suizid und Mord durch einen einfachen DNA-Test zumindest zu verringern, die „personalisierte Medizin” voll und ganz akzeptieren werden.

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