Problematische Interpretation der Wirksamkeit von Antidepressiva in der S3-Leitlinie zur Depressionsbehandlung bei Kindern und Jugendlichen

Die Verschreibung von Antidepressiva hat über alle Altersgruppen hinweg einen historischen Höchststand erreicht (Abb. 1). Das trifft auch auf Kinder und Jugendliche zu, vor allem für Mädchen, bei denen sich die Einnahme von gängigen Antidepressiva von 2015 auf 2023 fast verdoppelte (von 3,0 auf 5,8 %) [1]. Und das, obwohl die antidepressive Wirksamkeit dieser Medikamente gering ist [2-4].

Kürzlich wurde eine S3-Leitlinie zur Depressionsbehandlung bei Kindern und Jugendlichen veröffentlicht [5]. S3-Leitlinien basieren auf einer systematischen Recherche, Auswahl und Bewertung der Literatur. Sie stehen bezüglich wissenschaftlichem Anspruch ganz oben in der Hierarchie von Leitlinien und haben einen entsprechenden Einfluss auf die Behandlungspraxis. Dennoch sind Leitlinien nicht immer frei von Mängeln oder Interessenkonflikten. Ich möchte hier auf eine Stelle in der Leitlinie hinweisen, in der die Wirksamkeit der Antidepressiva fälschlicherweise zu optimistisch interpretiert wird und dies mit den tatsächlichen Ergebnissen der Wirksamkeitsstudien kontrastieren.

**Abbildung 1:** Antidepressiva-Konsum in Deutschland und Österreich nach Daten der OECD. Die früheren Daten zu Österreich stammen von Kapusta et al. [6]

Problematische Interpretation der Evidenz zu Sertralin, Escitalopram und Fluoxetin

Die Behandlungsempfehlungen gemäß der S3-Leitlinie geben der Psychotherapie Vorrang: „Für die Therapie der ersten Wahl bei Jugendlichen mit depressiven Störungen sollte eine Psychotherapie Vorrang vor einer Pharmakotherapie haben.” (3.1.1.) „Sollte” entspricht dabei einer Empfehlung der Stärke B. Eine A-Empfehlung ist die stärkste Form der Empfehlung („soll”). Daneben gibt es auch noch die schwächere „Kann”-Empfehlung der Stufe 0.

Was die medikamentöse Behandlung anbelangt, so gibt es ebenfalls eine B-Empfehlung (3.2.2.):

„Für Jugendliche mit einer mittelgradigen oder schweren depressiven Episode sollte die Gabe folgender Substanzen als Pharmakotherapie der ersten Wahl erwogen werden: Fluoxetin, Sertralin oder Escitalopram”.

In einer Fußnote wird darauf hingewiesen, dass Sertralin und Escitalopram für die Behandlung einer Depression bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen sind. Daher sind die Prinzipien einer „Off-Label”-Behandlung zu beachten. Unter der Empfehlung für die drei Antidepressiva ist eine Begründung angegeben, die ich in diesem Beitrag kritisch beleuchten möchte:

„Für Jugendliche mit mittelgradiger oder schwerer Depression liegt für die Substanzen Fluoxetin, Sertralin und Escitalopram eine starke Evidenzbasis für eine Wirksamkeit im folgenden Outcome vor: Reduktion depressiver Symptomatik” (S. 27, meine Hervorhebung).

Diese Beurteilung basiert ausschließlich auf der systematischen Studienübersicht von Hetrick et al. (2021) [2]. Vermutlich handelt es sich dabei um die neueste Studienübersicht im Suchzeitraum der Leitlinie (2012–2021). Diese Wahl ist zu begrüßen, denn die Studienübersicht wurde unter der Schirmherrschaft des renommierten Cochrane-Instituts durchgeführt, dessen Analysen als verlässlich und unabhängig von der Industrie gelten und qualitativ hochwertig sind.

Die Aussage in der S3-Leitlinie, dass für die genannten Antidepressiva eine „starke Evidenzbasis” zugrunde liegt, steht jedoch im Widerspruch zur Originalinterpretation der Cochrane-Analyse. Diese interpretiert die Ergebnisse wie folgt:

„Evidenz mit mittlerer Sicherheit: Es gab wahrscheinlich einen geringen, unbedeutenden Unterschied zwischen den folgenden Antidepressiva der neueren Generation und Placebo [Sertralin, Fluoxetin, Escitalopram]“ (meine Übersetzung und Hervorhebung)[2].

Aufgrund der kleinen, klinisch unbedeutenden Effekte schließt die Cochrane-Studie sogar wie folgt:

„Die meisten neueren Antidepressiva führen im Vergleich zu Placebos möglicherweise nur zu einer geringen und unbedeutenden Linderung der Depressionssymptome, was die Frage aufwirft, ob sie überhaupt eingesetzt werden sollten“ (meine Übersetzung).

Die Schlussfolgerungen in der Cochrane-Metaanalyse stehen also offensichtlich im Widerspruch zur Interpretation einer „starken Evidenzbasis” in der S3-Leitlinie. Diese Aussage kann sogar als irreführend eingestuft werden. Unter „starker Evidenz” für die antidepressive Wirkung verstehen die meisten LeserInnen vermutlich eine Kombination aus hochwertiger und ausreichender Evidenz, also dass es viele gute Studien gibt. Außerdem suggeriert „starke Evidenz”, dass Antidepressiva einem Placebo eindeutig und klinisch bedeutsam, also für PatientInnen merklich überlegen sind. Wie ich im nächsten Abschnitt verdeutliche, treffen diese Kriterien jedoch für kein einziges Antidepressivum zu.

Die Wirksamkeit von Antidepressiva ist klinisch unbedeutend

Zugegeben, in der S3-Leitlinie gibt es eine ausführliche Auflistung der Studienergebnisse in einer Evidenztabelle. Es ist jedoch zu erwarten, dass nur wenige KlinikerInnen oder PatientInnen diese detaillierte Beschreibung lesen werden. Außerdem sind gute wissenschaftliche Fachkenntnisse erforderlich, um sie zu verstehen. Daher folgt eine möglichst allgemein verständliche Erläuterung der Studienergebnisse.

Die Wirksamkeit von Antidepressiva wird in klinischen Studien untersucht, idealerweise in sogenannten randomisierten, kontrollierten klinischen Studien im Doppelblind-Design. Dazu werden PatientInnen zufällig in eine Gruppe mit Medikament oder Placebo eingeteilt und regelmäßig nach ihrem Befinden befragt. Weder die PatientInnen noch die ÄrztInnen sollten dabei wissen, wer in welcher Gruppe gelandet ist (Doppelblind-Design). Diese Studien gelten zu Recht als der Goldstandard in der evidenzbasierten Medizin, denn Unterschiede zwischen den Gruppen lassen sich so ursächlich auf das Medikament zurückführen. Das Hauptergebnis der Studie ist der Unterschied in der Depressivität zwischen den beiden Gruppen in der etwa acht bis zwölf Wochen dauernden Behandlung. Zur Einschätzung der Depressivität wird meistens die Childhood Depression Rating Scale (CDRS) verwendet. Dabei befragen KlinikerInnen die PatientInnen nach bestimmten Symptomen der Depression. Aus den Antworten wird ein Summenwert erstellt, der von 17 (keine Depressivität) bis 113 (maximale Depressivität) reichen kann. Die Ergebnisse einzelner klinischer Studien werden in sogenannten Metaanalysen zusammengerechnet. So erhält man eine präzisere Schätzung der Wirksamkeit. Je mehr Studien zur Verfügung stehen, desto genauer kann die Wirksamkeit geschätzt werden.

Natürlich ist auch die Größe des Unterschieds im Behandlungserfolg zwischen der Medikamenten- und der Placebogruppe wichtig. Hetrick und KollegInnen gingen davon aus, dass ein Unterschied von mindestens 5 Punkten auf der CDRS erforderlich ist, um von einem minimal bedeutsamen Unterschied zwischen der Placebo- und der Medikamentengruppe zu sprechen, was bedeutet, dass die Wirksamkeit für PatientInnen vermutlich nicht bemerkbar ist.

Wie sehen also die Ergebnisse der Cochrane-Metaanalyse aus? In Abbildung 2 werden die Unterschiede zwischen dem jeweiligen Antidepressivum und Placebo grafisch dargestellt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass jede Schätzung mit einer gewissen Unsicherheit einhergeht. Man erkennt, dass keines der Antidepressiva Placebo eindeutig um mindestens 5 Punkte überlegen ist, wenn die Schätzunsicherheit berücksichtigt wird. Alle Medikamente überschneiden sich hinsichtlich der Schätzunsicherheit mit einer Grenze von 5 Punkten (z. B. Sertralin) oder liegen sogar eindeutig darunter (z. B. Fluoxetin).

Bei acht der elf verschiedenen Antidepressiva zeigten sich sogar überhaupt keine eindeutigen Unterschiede zu Placebo, da sich der Bereich der Schätzunsicherheit dem Null-Unterschied unterscheidet (z. B. Citalopram). Einzig Fluoxetin, Duloxetin und (gerade noch) Sertralin überschneiden sich nicht mit dem Null-Unterschied. Escitalopram hat das gerade nicht geschafft. Für Fluoxetin und Duloxetin liegt die Wirksamkeit klar im Bereich der klinischen Bedeutungslosigkeit. Bemerkenswert ist, dass alle Punktschätzungen der Medikamente im Bereich der klinischen Bedeutungslosigkeit liegen, also irgendwo zwischen 0 und 5 Punkten Unterschied. Das steht im Widerspruch zur Interpretation einer „starken Evidenz” für eine antidepressive Wirkung.

**Abbildung 2:** Wirksamkeit von Antidepressiva laut Cochrane-Metaanalyse [2]. Die Werte auf der x-Achse entsprechen dem Unterschied zwischen Medikament und Placebo auf der Childhood Depression Rating Scale. Die Grenze der klinisch bedeutsamen Wirkung wurde bei 5 Punkten festgelegt (rote gestrichelte Linie). Die schwarzen Punkte stellen die Punktschätzung (mittlerer Unterschied zwischen Medikament und Placebo) dar. Die horizontalen schwarzen Linien entsprechen der Schätzunsicherheit.

Der fehlende kritische Blick auf frühere Studien

Sowohl in der Leitlinie als auch in der Originalstudie von Hetrick et al. fehlt eine übergeordnete kritische Bewertung dieser Studien. Daraus geht hervor, dass man die Medikamente nicht einfach so vergleichen kann und sollte, vor allem, was Fluoxetin betrifft.

Für Fluoxetin gibt es mit Abstand die meisten klinischen Studien, nämlich acht in der Cochrane-Metaanalyse und mittlerweile zwölf in unserer eigenen aktuellen Metaanalyse [7], in denen Fluoxetin mit Placebo verglichen wurde (daher auch die geringe Schätzunsicherheit). Zu allen anderen Antidepressiva gibt es in der Regel meist nur zwei solche Studien. Aus der Geschichte von Fluoxetin kann man viel für die anderen Antidepressiva lernen. Fluoxetin wurde anfangs fast ausschließlich in vom Hersteller Eli Lilly finanzierten Studien untersucht. Später wurde Fluoxetin mit neueren Antidepressiva (z. B. Duloxetin) verglichen, meist von anderen Pharmafirmen. Dabei zeigte sich eine deutlich geringere Wirksamkeit [7]. Dies ist ein bekanntes Phänomen aus der Wirksamkeitsforschung, der sogenannte Neuheitseffekt („novelty bias”). Die Gründe für diesen Neuheitseffekt haben wir kürzlich untersucht [7]. Frühere Studien fielen in einen Zeitraum, in dem noch deutlich weniger Transparenz eingefordert wurde. Dadurch hatten die AutorInnen der Studien mehr Spielraum als heute, Ergebnisse zu beschönigen oder unliebsame Studien überhaupt nicht zu publizieren. Das ist vielleicht auch der Grund, warum in den neuesten Studien (z. B. für Vortioxetine) überhaupt kein Unterschied zu Placebo festzustellen ist, selbst wenn diese Studien von den Herstellern finanziert wurden.

Die jeweils etwa zwei Studien zu Paroxetin, Citalopram, Escitalopram und Sertralin sind schon älter und stammen aus einer Zeit, in der weniger Transparenz gefordert wurde. Sie wurden fast ausschließlich vom jeweiligen Hersteller der Medikamente finanziert und das Antidepressivum wurde dabei niemals direkt mit einem etablierten Antidepressivum verglichen. Es gibt daher gute Gründe anzunehmen, dass diese älteren Studien die Wirksamkeit der untersuchten Antidepressiva ähnlich wie bei Fluoxetin zunächst überschätzen. Dies trifft vermutlich auch auf Studien zu Antidepressiva in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen zu. Hier ist die Datenbasis noch kleiner und die Studien sind ebenfalls älter. Dies ist insofern wichtig, da die Studienergebnisse oft unkritisch interpretiert werden und behauptet wird, Antidepressiva wirkten bei der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen besser als bei Depressionen.

Dass dies nicht einfach unbegründete Annahmen sind, wird auch durch unabhängige Analysen einiger älterer Antidepressiva-Studien unterstützt. Dabei zeigen sich problematische Forschungspraktiken, weniger günstige Ergebnisse für die Wirksamkeit, und eine unzureichende Berichterstattung von Schadensereignissen [8-11]. Insgesamt sind frühere Studien zu Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen beispielhaft für die ernsthaften Probleme geworden, die in der evidenzbasierten Medizin auftreten können [12]. Es gibt noch einen weiteren Grund, die Interpretation der Wirksamkeit in der S3-Leitlinie skeptisch zu betrachten. Diese beruft sich nämlich nur auf die Cochrane-Metaanalyse, in die nur Medikamentenstudien eingeschlossen wurden, die die CDRS verwendeten. Es gibt jedoch zwei wichtige Metaanalysen, die alle Studien eingeschlossen haben [13,14]. Das heißt, auch solche Studien, in denen sowohl die Medikamente als auch Psychotherapie (und deren Kombination) untersucht wurden, sowie Studien mit anderen Instrumenten zur Erfassung der Depressivität außer der CDRS, wurden einbezogen. Diese Metaanalysen sind für Leitlinien im englischsprachigen Raum bis heute maßgeblich [7]. Laut diesen Metaanalysen ist mit Ausnahme von Fluoxetin kein einziges Antidepressivum einem Placebo überlegen.

Kann man Antidepressiva überhaupt empfehlen?

Angesichts der ernüchternden Datenlage stellt sich die Frage, wie die AutorInnen der S3-Leitlinie Antidepressiva überhaupt empfehlen können. Die Frage, ob Antidepressiva überhaupt eingesetzt werden sollten, wurde auch in der Cochrane-Metaanalyse gestellt, auf die sich die S3-Leitlinie maßgeblich stützt. Vielleicht liegt es daran, dass die Cochrane-Metaanalyse später folgert:

„Die Ergebnisse der NMA deuten darauf hin, dass bei einem Einsatz von Medikamenten Belege dafür vorliegen, dass für die Erstverschreibung von Antidepressiva ein breiteres Spektrum an Optionen zur Verfügung steht, darunter Sertralin, Escitalopram, Duloxetin sowie Fluoxetin.“

Das heißt jedoch nicht, dass es sich hierbei um eine „starke Evidenzbasis” für die Wirksamkeit handelt. Es bedeutet lediglich, dass, wenn man sich für ein Medikament entscheidet, am ehesten jene mit den günstigsten Ergebnissen wählt. Die Wirksamkeit aller Antidepressiva war jedoch klinisch unbedeutend und zum Teil unsicher. Sie fußt auf älteren Studien der Hersteller, die vermutlich die Wirksamkeit überschätzen.

Außerdem ist die Wirksamkeit nur ein Aspekt. Es müssen auch die Schäden einer Therapie berücksichtigt werden. Zudem können weitere Maße für die Wirksamkeit betrachtet werden, wie die selbstberichtete Depressivität oder die Lebensqualität.
Dies wird in der Leitlinie auch beschrieben und diskutiert. Dabei zeigt sich, dass Antidepressiva auch bei anderen Maßen für die Wirksamkeit schlecht abschneiden. Für die Gruppe der heute bei Kindern und Jugendlichen meist verwendeten Medikamente, die Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), zeigte sich sogar eine geringfügige Erhöhung von Suizidversuchen im Vergleich zu Placebo. Für einzelne Medikamente ist die Datenlage jedoch zu dürftig, um dies abschließend beurteilen zu können. Was außerdem nicht in der Leitlinie diskutiert wurde: Für Sertralin gab es in den beiden Studien zusammen signifikant mehr PatientInnen, welche die Studie aufgrund von ungünstigen Ereignissen abgebrochen hatten, im Vergleich zu Placebo. Insgesamt wirft dies ein problematisches Licht auf das Nutzen-Schaden-Verhältnis dieser Medikamente.

Und wie sieht es in der Praxis aus?

Die ernüchternde Evidenzlage ist keineswegs neu. Bereits 2016 kamen Cipriani und seine KollegInnen in ihrer im Lancet publizierten Metaanalyse zu dem Schluss:

„Betrachtet man das Risiko-Nutzen-Profil von Antidepressiva bei der akuten Behandlung einer depressiven Störung, so scheinen diese Medikamente für Kinder und Jugendliche keinen eindeutigen Vorteil zu bieten. Fluoxetin ist wahrscheinlich die beste Option, wenn eine medikamentöse Behandlung erwogen wird” (meine Übersetzung) [13].

Angesichts dieser Datenlage wäre Zurückhaltung bei der Verschreibung angebracht. Tatsächlich nahmen die Verschreibungen von 2015 bis 2023 bei Mädchen um 184 % und bei Jungen um 95 % zu [1]. Ein besonders starker Anstieg ist bei Sertralin zu beobachten: 482 % bei Mädchen und 344 % bei Jungen. Für Escitalopram betrug der Anstieg 194 % bzw. 103 %. Im Vergleich dazu stieg die Nutzung von Fluoxetin nur um 96 % bei Mädchen und 16 % bei Jungen. Sertralin ist zur Behandlung von Zwangsstörungen zugelassen und wird häufig auch zur Behandlung von Angststörungen verwendet, allerdings als Off-Label-Therapie. Der starke Anstieg von Sertralin und Escitalopram scheint nicht auf einen entsprechenden Anstieg dieser Störungen zurückzuführen zu sein, sondern beruht vermutlich einfach darauf, dass diese Medikamente populärer werden.

Daher sollte für diese drei in der S3-Leitlinie empfohlenen und häufig verwendeten Medikamente noch einmal Folgendes betont werden:

Fluoxetin ist am besten untersucht und zeigt eine klinisch unbedeutende Wirksamkeit gegenüber Placebo. Die Schätzunsicherheit ist dabei gering.
Sertralin wurde bisher nur in zwei älteren Studien untersucht, die allesamt vom Hersteller finanziert wurden. Es wurde nie unabhängig geprüft. Die Wirksamkeit ist dennoch gering und mit einer beträchtlichen Schätzunsicherheit verbunden
Escitalopram wurde ebenfalls nur in zwei älteren, vom Hersteller finanzierten Studien untersucht und nie unabhängig geprüft. Dennoch überlappt sich die Schätzunsicherheit mit dem Null-Effekt und die Wirksamkeit ist gering, mit einer beträchtlichen Schätzunsicherheit.

Fazit

Die klinisch unbedeutende Wirksamkeit der sogenannten Antidepressiva zusammen mit ihren Nebenwirkungen ergibt für die Mehrheit der depressiven Kinder und Jugendlichen wahrscheinlich ein ungünstiges Nutzen-Schaden-Verhältnis. Angesichts dieser Daten sollten nicht-medikamentöse Behandlungen stärker in den Vordergrund rücken. Eine Abstufung der Empfehlung zu einer „Kann”-Empfehlung in der deutschen Leitlinie wäre meines Erachtens angebracht. Der ungebrochene Anstieg bei der Verschreibung dieser Medikamente steht im Widerspruch zur Evidenzlage und sollte hinterfragt werden.

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